Papel da Dinâmica Mitocondrial sobre o Efeito do Paclitaxel em Neurônios Sensoriais de Camundongos

• Processo: 23/13449-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2024
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Vanessa Olzon Zambelli
• Beneficiário: Vitória Carvalho Troitiño
• Instituição Sede: Instituto Butantan. Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Dinâmica mitocondrial Neuropatias periféricas Paclitaxel Farmacologia molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: dinâmica mitocondrial | neurônios sensoriais | neuropatia periférica | Paclitaxel | Farmacologia Molecular

Resumo

O Paclitaxel é um quimioterápico amplamente utilizado no combate ao câncer de mama e ovário, e apesar de eficaz em combater células cancerígenas, induz neuropatia em cerca de 70% dos indivíduos que o utilizam. Até o momento, sabe-se que essa droga induz estabilização de microtúbulos e, consequentemente, interrompe o transporte axonal, o que reduz o suprimento de ATP e favorece o estresse oxidativo. As mitocôndrias são organelas cruciais para suprir a demanda energética celular e sofrem continuamente os processos de fusão e fissão, que trabalham em conjuntopara manter a forma, tamanho e número de mitocôndrias. GTPases como a Mfn2, importante na fusão mitocondrial e Drp1, importante na fissão mitocondrial, regulam a plasticidade desta organela. Estudos demonstram que existe uma correlação causal entre o prejuízo no metabolismo bioenergético e o desenvolvimento de neuropatias.Considerando que células nervosas apresentam elevada demanda metabólica e grande quantidade de mitocôndrias e que a neuropatia induzida por quimioterápicos é frequentemente acompanhada de disfunção mitocondrial, nossa hipótese é que aausência da proteína Mfn2 nos nociceptores resultará no acúmulo sustentado demitocôndrias fragmentadas e disfuncionais, contribuindo para a amplificação dos danos neuronais causados pelo quimioterápico. Por outro lado, a deleção de Drp1 resultará em um efeito protetor nesse modelo. Assim, o objetivo desse projeto écompreender o envolvimento da dinâmica mitocondrial neuronal sobre os efeitosneurotóxicos do paclitaxel. Para tanto, utilizaremos cultura primária do gânglio da raizdorsal (DRG) de camundongos selvagens e com a deleção nociceptor-específica da DRP1 ou MFN2 (Drp1flox/Nav1.8Cre, Mfn2flox/Nav1.8 Cre), tratadas com diferentes concentrações de paclitaxel. Os objetivos específicos so avaliar: (a) o papel da fusão e fissão mitocondrial sobre a organização do citoesqueleto, por microscopia confocal; (b) a morfologia, perfil de fragmentaço e estresse oxidativo mitocondrial, por meio demicroscopia eletrônica, sonda mitotracker e mitosox. O melhor entendimento desseprocesso poderá contribuir para o desenvolvimento e utilização de novas estratégias para minimizar os riscos causados pela neuropatia periférica induzida por quimioterápico e elucidar os mecanismos que envolvem a homeostase mitocondrial.