Investigação do impacto de mutações no gene TP53 no desfecho clínico e na interação da proteína p53 com o fármaco APR-246 em leucemia mieloide aguda

• Processo: 24/07906-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2024
• Data de Término da vigência: 29 de fevereiro de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: João Agostinho Machado Neto
• Beneficiário: Letícia Machado Favery Bertoline
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Leucemia mieloide aguda p53 Simulação de dinâmica molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Apr-246 | Leucemia mieloide aguda | p53 | Simulação de dinâmica molecular | Hemato-oncologia

Resumo

A leucemia mieloide aguda (LMA), um dos principais tipos de leucemia, tem como origem mutações em células-tronco hematopoiéticas situadas na medula óssea, sangue periférico e/ou outros tecidos. Ao longo dos anos, muitas abordagens terapêuticas foram desenvolvidas, como: quimioterapia, transplante de células-tronco hematopoiéticas e terapia alvo, a qual surgiu com o advento de estudos que permitiram associar os genes ao fenótipo. Uma vez estudadas as proteínas codificadas por esses genes, é possível desenvolver terapias que restauram o funcionamento correto da maquinaria celular, como a p53, que quando mutada em LMA gera um prognóstico muito desfavorável. O gene que a codifica, TP53, é um dos mais comuns associados a câncer, o que o faz ser amplamente estudado. Dentre os compostos desenvolvidos para reativar a p53, o APR-246 tem apresentado resultados promissores. Desta forma, o presente trabalho objetiva investigar a relação entre mutações em TP53, desfechos clínicos e associações clínico-laboratoriais, bem como entender como diferentes mutações podem modular a interação entre a p53 e o composto APR-246. Para tal, inicialmente, serão analisadas duas coortes de LMA. Posteriormente, estudos computacionais permitirão determinar estrutura e mutações a serem utilizadas nos ensaios de docking e simulação de dinâmica molecular para avaliar a interação do composto com a proteína. Em seguida, avaliaremos os efeitos do APR-246 sob mutações específicas em TP53, em relação à proliferação, apoptose, autofagia, progressão do ciclo celular na vigência de agentes quimioterápicos de uso clínico em modelos experimentais de LMA.