Conversão de fibroblastos de pacientes em neurônios como ferramenta para elucidação da fisiopatogenia das alterações neurológicas e delineamento de estratégias terapêuticas para a acidemia metilmalônica

• Processo: 25/03726-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Capacitação - Treinamento Técnico
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: César Augusto João Ribeiro
• Beneficiário: Enrico Tancredi
• Instituição Sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Ministério da Educação (Brasil). Santo André , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 23/00097-6 - Conversão direta de fibroblastos de pacientes em neurônios como ferramenta para elucidação da fisiopatogenia das alterações neurológicas e delineamento de estratégias terapêuticas para a acidemia metilmalônica, AP.R
• Assunto(s): Erros inatos do metabolismo Transdiferenciação celular Atenção à saúde
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Acidemia metilmalônica | erros inatos do metabolismo | transdiferenciação celular | Saúde Humana

Resumo

As acidemias orgânicas são distúrbios hereditários relativamente frequentes em crianças hospitalizadas, com uma prevalência de 1:1.000 recém-nascidos em seu conjunto. Os pacientes afetados acumulam em seus tecidos e líquidos biológicos ácidos orgânicos específicos e apresentam severa disfunção principalmente em órgãos altamente dependentes de energia, tais como cérebro e coração. Sem tratamento adequado, um grande número desses pacientes tem desenlace fatal ainda no primeiro ano de vida, enquanto que os que sobrevivem aos estágios iniciais apresentam um grau variável de sequelas. Dentre estas, destaca-se a acidemia metilmalônica, uma desordem da via do propionil-CoA causada pela deficiência na atividade da enzima L-metilmalonil-CoA mutase e/ou sua coenzima adenosilcobalamina, sendo caracterizada clinicamente por alterações neurológicas e bioquimicamente por acidose metabólica e acúmulo dos ácidos metilmalônico, 3-hidroxipropiônico e metilcítrico. Considerando que a patogênese do dano cerebral nesta doença é pouco conhecida o objetivo deste projeto é investigar os mecanismos envolvidos nas alterações neurológicas observadas em pacientes com acidemia metilmalônica em um modelo celular de neurônios induzidos, obtidos através da reprogramação celular de fibroblastos dos pacientes afetados através da exposição destes a um coquetel definido de inibidores e ativadores de vias de sinalização específicas. Será avaliada morfologia neuronal, expressão de marcadores específicos (Tuj1, MAP2 e NeuN) bem como a funcionalidade neuronal por eletrofisiologia. Compostos anapleróticos e antioxidantes terão sua capacidade neuroprotetora avaliada neste modelo celular. Espera-se que a utilização de um modelo celular proveniente diretamente dos pacientes afetados possa contribuir para o entendimento das bases celulares e moleculares nessa patologia, além de caracterizar possíveis alvos terapêuticos, permitindo a proposição de estratégias de proteção baseadas nos mecanismos patogênicos da degeneração celular nesta doença.