EXPLORANDO AS FUNÇÕES DO RNA LONGO NÃO CODIFICANTE TERRA NA REGULAÇÂO DA MANUTENÇÃO TELOMÉRICA EM Leishmania major

• Processo: 24/20110-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Molecular e de Microorganismos
• Pesquisador responsável: Maria Isabel Nogueira Cano
• Beneficiário: Leilane Silva de Oliveira
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IBB). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Botucatu. Botucatu , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 18/04375-2 - Estudos sobre a biogênese e composição do complexo ribonucleoprotéico da telomerase de Leishmania spp. e sua regulação, AP.TEM
• Assunto(s): Leishmania lncRNAs Telomerase Telômero Terra
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: base J | leishmania | lncRNAs | telomerase | telômeros | terra | biologia dos telômeros

Resumo

O TERRA (Repetições Teloméricas Contendo RNA) é um RNA não codificante transcrito das regiões subteloméricas da fita rica em C, que desempenha papel importante na regulação da estrutura e função dos telômeros. Ele está presente em diversos eucariotos, incluindo humanos e leveduras. Resultados recentes do nosso grupo indicam que o TERRA em Leishmania major, um dos agentes etiológicos da leishmaniose, pode influenciar a dinâmica telomérica por meio da formação de TERRA R-loops, cuja presença é significativamente aumentada nas formas infectivas do parasito. A expressão de TERRA nos parasitos parece ser controlada pela base J, uma timina hipermodificada presente em abundância nos telômeros e regiões subteloméricas. A base J funciona como um marcador epigenético que regula a ação da RNA polimerase II e influencia diretamente a transcrição telomérica. Sua biossíntese e manutenção dependem das proteínas JBP1 e JBP2, que desempenham papéis essenciais nesse processo. Em Leishmania, a manutenção telomérica é crucial para os parasitos uma vez que a depleção da telomerase encurta progressivamente os telômeros e aumenta a transcrição de TERRA, além de alterar a proliferação, a sobrevivência e a infectividade dos mesmos. Nossa hipótese é que alterações na regulação telomérica mediadas por elementos como o TERRA e a base J, também podem comprometer a viabilidade do parasito, tornando os telômeros um alvo terapêutico promissor contra as leishmanioses. Estas são um grupo de doenças parasitárias negligenciadas, de importância médica no Brasil e no mundo. Os tratamentos atuais têm eficácia limitada, são altamente tóxicos e desencadeiam resistência parasitária, destacando a necessidade de novas estratégias terapêuticas. Portanto, o objetivo deste projeto é investigar como os diferentes TERRA interagem com a maquinaria telomérica e determinar como eles influenciam a manutenção dos telômeros em L. major pela identificação de seus interatores e assim, entender seu papel na sobrevida e no ciclo de desenvolvimento do parasito. Para isso, utilizaremos linhagens selvagens, linhagens depletadas dos componentes básicos da telomerase (TER e TERT) e das proteínas de biossíntese de base J, as JBP1 e JBP2.