Otimização e validação de um sistema bifásico para síntese limpa e livre de sólidos de um intermediário de ranolazina

• Processo: 25/22905-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Mauri Sergio Alves Palma
• Beneficiário: Samuel Gustavo Alves de Almeida Vieira
• Supervisor: Agostino Cilibrizzi
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: King's College London, Inglaterra
• Vinculado à bolsa: 24/20177-7 - Síntese de n-(2,6-dimetilfenil)-cloroacetamida em batch e em fluxo em microrreatores, BP.IC
• Assunto(s): Síntese de fármacos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Intensificação de Processos | processo em batelada | Síntese de fármacos | Tecnologia de Microrreatores | Síntese de fármacos;

Resumo

O presente projeto tem como objetivo consolidar e validar um sistema bifásico para a síntese limpa e livre de sólidos de um intermediário da ranolazina, um fármaco antianginoso. O trabalho dá continuidade ao projeto de Iniciação Científica financiado pela FAPESP (Processo nº 2024/20177-7), no qual foi desenvolvido um método bifásico inovador que eliminou a formação de sólidos e permitiu o monitoramento reacional por técnicas cromatográficas e espectroscópicas. O estágio BEPE, a ser realizado na King's College London (KCL) sob supervisão do Prof. Dr. Agostino Cilibrizzi, visa aprofundar o estudo desse sistema, com foco na compreensão mecanística, validação analítica e avaliação da robustez e reprodutibilidade do processo.No projeto conduzido na Universidade de São Paulo, foi implementado um planejamento experimental do tipo Box-Behnken, que permitiu determinar a condição ótima de reação com base em variáveis como temperatura, concentração da base aquosa e proporção da fase orgânica. Nessas condições, obteve-se a síntese eficiente do intermediário N-(2,6-dimetilfenil)cloroacetamida, sem formação de precipitados, validando a eficácia do sistema bifásico proposto. O produto foi caracterizado por HPLC, RMN (¹H e ¹³C) e LC-MS, confirmando sua identidade e pureza. Além disso, foi necessária a síntese do cloreto de cloroacetila, reagente chave ausente no mercado nacional, o que foi realizado com sucesso, bem como o desenvolvimento de uma solução inibidora capaz de interromper a reação para análises cinéticas.Durante o estágio na KCL, o foco será a investigação mecanística e a validação analítica do sistema bifásico. Serão realizados experimentos sistemáticos avaliando o comportamento de fases, a influência de solventes e a cinética reacional sob diferentes condições controladas. A caracterização avançada será conduzida por técnicas como RMN, HPLC e MS, com o objetivo de compreender a difusão entre fases e o impacto de parâmetros operacionais sobre a seletividade e estabilidade da reação. Também será estudada a robustez do sistema frente a pequenas variações de escala e agitação, visando consolidar parâmetros reprodutíveis e aplicáveis à futura transposição para microreatores de fluxo contínuo.A infraestrutura e expertise do grupo do Prof. Cilibrizzi - reconhecido por sua atuação em síntese orgânica e química medicinal - proporcionarão uma formação técnico-científica diferenciada, com acesso a equipamentos e metodologias de análise não disponíveis na instituição de origem. O estágio possibilitará a integração entre a síntese orgânica tradicional e estratégias modernas de intensificação de processos, promovendo a cooperação entre a USP e a King's College London. Ao final, espera-se estabelecer um modelo reacional mecanicamente validado e analiticamente robusto, apto a ser transferido para sistemas contínuos, além de gerar publicações conjuntas e consolidar a formação do bolsista em química sintética e analítica.