Relações entre a estrutura química de neolignanas e a sua atividade anti-Leishmaniose, envolvendo cálculos de solvatação

• Processo: 97/02280-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 1997
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 1997
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Físico-química
• Pesquisador responsável: Yoshiyuki Hase
• Beneficiário: Maria Cristina Andreazza Costa
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Conformação molecular Leishmaniose visceral Solvatação Neolignanas Reconhecimento de padrões Relação estrutura-atividade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Analise Conformacional | Leishmaniose | Neolignanas | Reconhecimento De Padrao | Sar | Solvatacao

Resumo

Neste trabalho, pretendemos dar continuidade à análise SAR (Structure-Activity Relationships) de neolignanas testadas em leishmaniose visceral, iniciada por nós em meados de 1991 [1]. Nos estudos realizados anteriormente, uma série de 20 neolignanas, sendo 11 inativas e 9 ativas em leishmaniose [2] foi submetida a cálculos de otimização de geometria e em seguida, de parâmetros físico-químicos. Com esses dados, procuramos agrupar os compostos em ativos e inativos, usando os métodos de Reconhecimento de Padrão (RP) [3]. Alguns dos métodos, porém, não apresentaram resultados satisfatórios, o que nos levou a investigar os possíveis problemas ocorridos. Inicialmente, novos parâmetros físico-químicos (FQ) foram calculados e os compostos ressubmetidos à análise SAR, com os mesmos métodos aplicados anteriormente (RP), a fim de verificarmos se os parâmetros inicialmente escolhidos não haviam sido suficientes para "explicar" a atividade biológica (AB). Observamos significativa melhora nos resultados, mas estes ainda apresentavam uma margem de 20 a 30% de classificação incorreta dos compostos [4] e assim, passamos a investigar a metodologia utilizada. Os métodos RP foram então comparados à Regressão Linear Múltipla (RLM), que consiste num clássico método estatístico muito utilizado em estudos de relações estrutura-atividade. Para isso, aplicamos RP [5] a uma série de compostos que já haviam sido submetidos à RLM [6,7]. Queríamos nos certificar da aplicabilidade de RP em SAR, apesar de já termos indicações para tal uso [8]. Os resultados obtidos da comparação com RLM, nos confirmou a capacidade de RP em separar os compostos mais ativos dos menos ativos. Tendo-se então concluído a validade da metodologia empregada e obtido alguma melhora nos resultados, através dos novos parâmetros FQ incluídos, procuramos aprimorar a análise conformacional inicialmente realizada para as neolignanas, através de cálculos de solvatação das mesmas, em água. Estes cálculos foram realizados para 12 moléculas da nossa série de 20. Pudemos observar alterações conformacionais nos compostos, conforme esperávamos. Comparações entre os mínimos locais encontrados para as neolignanas e aqueles encontrados para outros compostos ativos em leishmaniose, nos levaram a alguma indicação sobre a conformação ativa. Dados da literatura apontam a arginina como um possível receptor de drogas ativas em leishmaniose. Comparações entre a estrutura da arginina e das neolignanas, confirmaram nossa suposição quanto à conformação ativa. (AU)