Síntese de potencial inibidor de acetilcolinesterase para tratamento da Doença de Alzheimer

Resumo

A doença de Alzheimer (DA) é um processo de declínio progressivo e irreversível de funções cognitivas que se estende a desorganização do comportamento e sintomas psicóticos. A Organização Mundial da Saúde estima que daqui a 20 anos, as doenças mentais e neurológicas constituirão a segunda causa de morte no mundo. Observa-se no cérebro de indivíduos com DA atrofia cortical difusa, a presença de grande número de placas senis, novelos neurofibrilares e perda neuronal. Verifica-se ainda um acúmulo da proteína ²-amilóide (A²) nas placas senis e da microtubulina tau nos novelos neurofibrilares. Transtornos da transmissão da acetilcolina e acetiltransferases ocorrem nos indivíduos afetados. A progressão dos sintomas da doença está associada a mudanças estruturais nas sinapses colinérgicas em certas regiões do cérebro, que consequentemente apresentam neurotransmissão colinérgica reduzida. A doença de Alzheimer é complexa e as atuais abordagens terapêuticas para o tratamento da DA, oferecem apenas benefícios limitados e transitórios para os pacientes, portanto em resposta a complexidade molecular da doença, se faz necessário a busca de alternativas para o tratamento da DA. Assim o presente projeto prevê a síntese de derivado híbrido de donepezil-tacrina (ambos fármacos inibidores de acetilcolinesterase), com potencial para agir em dois alvos terapêuticos pela (i) inibição da acetilcolinesterase em ambos sítios ativo e periférico, como demonstrado pelos estudos de modelagem molecular, e (ii) na agregação do peptídeo A² neurotóxico induzido pela acetilcolinesterase, na tentativa de interromper a progressão da doença. A estratégia sintética envolve a condensação da 5,6-dimetoxi-indanona com a porção 4-piperidinil-carbaldeído, que fornece o 4-azido-quinolinil seguido de redução olefínica e do grupo azido. O híbrido será testado em ensaio de inibição de acetilcolinesterase pelo método de Ellman e sua habilidade em inibir a agregação da proteína A² neurotóxica será observada pelo método da tioflavina T fluorescente.