Inflamação sistêmica em pacientes com caquexia associada ao câncer: mecanismos e estratégias terapêuticas, uma abordagem em medicina translacional

Resumo

A caquexia e uma síndrome associada à prognose adversa e redução da sobrevida em pacientes com câncer, na qual há intensa espoliação do organismo. Em decorrência da reduzida compreensão de sua etiologia, a síndrome e sub-diagnosticada, em detrimento de apresentar-se em cerca de 40% de todos os pacientes de câncer e 80% daqueles internados. A inflamação sistêmica crônica, para a qual o tecido adiposo branco (TAB) contribui de forma contundente (conforme previamente demonstrado pelo grupo em modelos animais) é uma das principais características da caquexia. É nosso propósito entender o papel do TAB na deflagração e manutenção da inflamação sistêmica na caquexia humana, numa abordagem de medicina translacional. Resultados preliminares obtidos nos últimos 24 meses demonstram que o TAB de pacientes caquéticos sofre infiltração por células do: sistema imunitário, e secreta ativamente fatores inflamatórios, similarmente ao descrito para animais. Considerando que a caquexia detém um caráter sistêmico, investigamos anteriormente em modelos, os efeitos de uma estratégia anti-inflamatória capaz de atingir todos os compartimentos do organismo - o exercício regular de intensidade submáxima - com resultados encorajadores. Assim, um segundo objetivo do presente projeto é testar a hipótese de que tal estratégia é capaz de reverter também à inflamação no TAB humano e, ao reduzir a secreção de fatores inflamatórios por esse tecido, refletir positivamente sobre as alterações associadas à caquexia no fígado, músculo e tumor, que também pretendemos examinar. Após obtenção do termo de consentimento, pacientes do Hospital Universitário (HU) serão distribuídos em 4 grupos: câncer-caquexia, câncer, caquexia e controle. Tais grupos serão subdivididos em Sedentários e Treinados. Esse último será submetido a 6 semanas de exercício em intensidade submáxima (já padronizado e testado nos pacientes do HU, após aprovação do Comitê de Ética). Amostras de plasma e tecidos de pacientes sedentários e treinados serão coletadas durante a cirurgia para excisão de tumor. Pretende-se investigar os efeitos 1) da caquexia e 2) da estratégia anti-inflamatória sobre parâmetros de qualidade de vida; e da biologia do TAB, fígado, músculo esquelético e tumor. Realizar-se-á profunda análise bioquímica, morfológica e molecular, em colaboração com 6 diferentes instituições estrangeiras (NIH, Boston University, Universidade de Barcelona, Universidade de Potsdam, Universidade La Sapienza, CSIC) e 9 grupos de diferentes instituições Brasileiras (UNICAMP, UNIFESP, UMC, RDO-Diagnósticos, ICB-USP, IME-USP, EEFE-USP). Os resultados permitirão a obtenção de informação original sobre os mecanismos moleculares da caquexia, contribuindo de forma direta e contundente para o diagnóstico precoce e preciso da síndrome. O grau de detalhamento pretendido na investigação da inflamação associada à caquexia gerará subsídios para a proposição de marcadores confiáveis, permitindo não apenas o seu diagnóstico, como sua gradação; e assim, o desenvolvimento de um kit diagnóstico patenteável. Adicionalmente, pretende-se estudar em profundidade os possíveis mecanismos reguladores da síndrome inflamatória, frente à hipótese de que o infiltrante imunitário no TAB e/ou a micro-biota intestinal podem determinar a susceptibilidade do paciente ao desenvolvimento de caquexia. Os resultados propiciados pela fase 2 do projeto oferecerão uma estratégia terapêutica para a caquexia com impacto em políticas de saúde pública, posto que o treinamento constitui uma opção de baixo custo e fácil aplicação, desprovida de efeitos colaterais adversos não interferindo com o tratamento quimioterápico e 1 aliviando seus efeitos indesejáveis. Finalmente, a análise estatística dos resultados e de todas as correlações envolvidas, requererá a elaboração de uma plataforma de dados de bioinformática específica. Com esse propósito, 2 dos grupos associados (Universidade de Potsdam e IME-USP) desenvolverão um software patenteável. (AU)