Avaliação farmacogenética para fármacos do sistema cardiovascular com foco na implementação

Resumo

As doenças cardiovasculares continuam sendo as principais causas de morte no mundo e a aplicação farmacológica é uma das bases do tratamento, que nas últimas décadas foi uma das grandes responsáveis pelas reduções na morbidade e mortalidade. Alguns testes farmacogenéticos já se encontram disponíveis aos profissionais de saúde, e cada vez mais, as agências regulamentadoras observam os avanços tecnológicos e o entendimento da relação fármaco-genômica. Neste projeto, além do estudo de implementação farmacogenética em uma instituição com tradição, será abordado o novíssimo campo de pesquisa chamado farmacometabolômica. Esta pode ser conceituada como o conjunto das alterações no metaboloma advindas de tratamentos farmacológicos e, sua abordagem pode esclarecer mecanismos para variações às respostas ao tratamento, ou ainda, entender como as alterações genéticas influenciam nas respostas. Os objetivos principais serão: 1- para a aplicação farmacogenética para a varfarina sódica: comparar a anticoagulação guiada por algoritmo farmacogenético estimador de dose com a anticoagulação tradicional e avaliar o impacto do algoritmo sobre os eventos adversos e o custo-efetividade no início da anticoagulação; 2- para a farmacogenética de fármacos antitabagismo: associar o efeito de polimorfismos com a eficiência terapêutica e com os efeitos adversos em pacientes submetidos ao tratamento com bupropiona ou vareniclina; 3- para polimorfismos envolvidos na dependência da nicotina: associar o efeito de polimorfismos referidos em GWAS com o hábito tabágico e com o nível da dependência em fumantes; 4- para a farmacogenética de fármacos anti-hipertensivos: identificar polimorfismos associados à efetividade no tratamento da hipertensão, aos efeitos adversos medicamentosos ou à resistência ao tratamento; 5- para a análise metabolômica em pacientes tratados com anti-hipertensivos: associar as alterações metabolômicas às respostas ao tratamento, aos efeitos adversos, aos hipertensos resistentes, ou aos possíveis efeitos dos polimorfismos analisados. As análises dos genótipos serão realizadas pela reação em cadeia da polimerase (PCR) seguida por restrição enzimática (RFLP), PCR seguida da análise da curva de melting (HRM) e pela tecnologia Taqman® Openarray®. A análise metabolômica será realizada por espectrometria de massas. Serão incluídos, acompanhados e randomizados em 2 grupos, 200 pacientes que iniciarão a anticoagulação com varfarina. Serão incluídos e acompanhados 500 fumantes submetidos à terapêutica farmacológica com bupropiona e vareniclina. Para a análise da dependência à nicotina, serão incluídos 1000 indivíduos fumantes e 1000 indivíduos controles. Serão avaliados 1500 pacientes com hipertensão arterial, os quais foram acompanhados por um período de 24 semanas. Os resultados esperados poderão evidenciar: 1- para a aplicação farmacogenética da varfarina: como ainda não há conhecimento total sobre sua viabilidade, nosso estudo pioneiro, na forma de aplicação e no acompanhamento ao paciente, unirá fatores que poderão permitir conclusões efetivas sobre custo-efetividade. Estas informações poderão ser úteis na elaboração de programas preventivos e terapêuticos de medicina personalizada em nosso serviço público; 2- para a farmacogenética de fármacos antitabagismo, poderão evidenciar associações significativas e auxiliar no melhor tratamento, aumentando a eficácia e diminuindo os eventos adversos, importante fator para desistência e fracasso no tratamento; 3- para o estudo dos polimorfismos envolvidos na dependência da nicotina, podem gerar ferramentas úteis na prevenção, tratamento e melhor entendimento do hábito tabágico e ao nível da dependência; 4- para a farmacogenética de anti-hipertensivos, a possibilidade do tratamento personalizado e da identificação de hipertensos resistentes resultaria, no cenário clínico e epidemiológico, na redução de complicações decorrentes da hipertensão e da mortalidade cardiovascular; 5- para a análise metabolômica