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Investigação da participação da quinase reguladora de fatores de splicing (KIS) na leucemogênese utilizando modelo murino de transplante de medula óssea

Processo:14/01458-3
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2015
Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Leticia Fröhlich Archangelo
Beneficiário:Leticia Fröhlich Archangelo
Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Município da Instituição Sede:Ribeirão Preto
Pesquisadores associados: Alexandre Maucuer ; Jörg Kobarg ; Philipp Greif ; Sara Teresinha Olalla Saad
Bolsa(s) vinculada(s):19/04487-8 - Consequência das mutações G372V e T454M na funcionalidade de SF1, BP.IC
18/07525-5 - Espectro de mutações de SF1 no câncer e implicações na sua localização subcelular e função no splicing, BP.IC
16/20071-8 - Investigação de oncogenes cooperativos na emergência da leucemia linfoblástica aguda mediada por IL7R, BP.MS
 + mais bolsas vinculadas 16/19658-4 - Consequência funcional da inibição do fator de splicing SF1 em linhagem celular leucêmica, BP.MS
16/03982-7 - Clonagem de SF1 selvagem e portador das mutações G372V e T454M em vetor retroviral bicistrônico e produção de retrovírus, BP.IC
16/04372-8 - Estudos funcionais da proteína KIS e investigação de sua participação na leucemogênese, BP.DD
15/22778-9 - Clonagem de sequências inibitórias de KIS em vetor retroviral e estabelecimento de linhagem estável produtora de retrovírus, BP.IC - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Oncogenes  Inibidor de quinase dependente de ciclina p27  Doenças hematológicas  Leucemia  Células-tronco  Modelos animais 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:inibidor de quinase | Kis (Uhmk1) | Leucemogênese | modelo animal de leucemia | oncogene | splicing | Biologia Celular e Molecular

Resumo

KIS (UHMK1) é uma quinase que interage e fosforila os fatores de splicing SF1 e SF3b1. Sua deleção leva a expressão alterada de genes, aumento da relação pré-mRNA/mRNA e à menor fosforilação de SF1, sugerindo que KIS tenha um papel na maturação do mRNA através da fosforilação dessa proteína. As proteínas SF1 e SF3b1 são importantes para o reconhecimento das regiões 3' dos íntrons durante os estágios iniciais na formação do spliceossomo. Mutações somáticas em genes relacionados a splicing, incluindo SF1 e SF3b1, foram recentemente descritas em doenças hematológicas, consolidando os defeitos na maquinaria de splicing como um novo mecanismo na leucemogênese. Adicionalmente a mutações e expressão aberrante, alterações no padrão de fosforilação das proteínas de splicing podem impactar o funcionamento ou eficiência do splicing. Dados de nosso grupo mostram KIS aumentado em LMA. Nossa hipótese é que KIS participe na leucemogênese e isto ocorra via fosforilação desregulada dos fatores de splicing SF1 e/ou SF3b. O objetivo do trabalho será (i) investigar o papel de KIS na leucemogênese e (ii) implementar na instituição a metodologia de transplante de medula óssea em camundongos. Este modelo animal permite a investigação de oncogenes durante o processo leucemogênico, portanto sua implementação contribuirá com diversos projetos da instituição. Para atingirmos nossos objetivos KIS será utilizado como molécula piloto, sendo clonado no vetor retroviral MSCV modificado (MIY). Retrovírus MIY-KIS produzido servirá para transduzir células-tronco hematopoiéticas murinas que, super-expressando KIS serão utilizadas para transplantes em camundongos e ensaios funcionais in vitro. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ARFELLI, VANESSA C.; CHANG, YUN-CHIEN; BAGNOLI, JOHANNES W.; KERBS, PAUL; CIAMPONI, FELIPE E.; PAZ, LAISSA M. DA S.; PANKIVSKYI, SERHII; SALONE, JEAN DE MATHA; MAUCUER, ALEXANDRE; MASSIRER, KATLIN B.; et al. UHMK1 is a novel splicing regulatory kinase. Journal of Biological Chemistry, v. 299, n. 4, p. 22-pg., . (22/08648-9, 14/01458-3, 20/02006-0)
BARBUTTI, ISABELLA; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; ARFELLI, VANESSA CRISTINA; CAMPOS, PAULA DE MELO; TRAINA, FABIOLA; OLALLA SAAD, SARA TERESINHA; ARCHANGELO, LETICIA FROHLICH. The U2AF homology motif kinase 1 (UHMK1) is upregulated upon hematopoietic cell differentiation. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE, v. 1864, n. 3, p. 959-966, . (11/51959-0, 14/01458-3)