Planejamento molecular, atividade tripanossomicida e anticancerígena de inibidores covalentes reversíveis de cisteíno proteases

Resumo

Todos os compostos sintetizados no NEQUIMED, financiados pela FAPESP através dos Processos 2011/01893-3, 2011/20572-3 e 2008/04127-7, foram ativos contra a cisteíno protease cruzaína em concentrações de baixo-micromolar até sub-micromolar, sendo o composto mais potente o Nequimed409 (Neq409) que inibiu a cruzaína com um IC50 igual 1,89 ± 0,11 µM (pIC50 = 5,7 e pKi = 6,2). Além disso, esses compostos apresentaram atividade tripanossomicida contra a forma infetiva tripomastigota/amastigota da cepa Tulahuen lacZ em concentrações menores que 50 µM, sendo que o composto protótipo Neq409 é um agente tripanossomicida (dependência concentração-resposta) com valor de IC50 igual a 2,7 ± 0,3 µM (pIC50 = 5,6) contra a forma amastigota da mesma cepa. O Neq409 é mais potente que o fármaco benzonidazol (BZ) que foi usado como controle (pIC50 = 4,6) e apresenta citotoxicidade em baço de camundongos > 500 µM (valor comparável ao do BZ que é > 500 µM). As dipeptidil-nitrilas estudadas apresentam características de compostos matrizes que podem ser otimizadas para candidatos a fármacos: T. cruzi pIC50 > 5 (pIC50(Neq409) = 5,6) com SI > 10 (razão SI = IC50(cito)/IC50(T. cruzi) = 185, BZ = 20,6); PFI < 8 (PFINeq409 = 3,7); # anéis Ar < 5 e MW < 500 Da. Substâncias dessa classe também são inibidores da Catepsina L (CatL, outra cisteíno protease). A inibição da atividade de proteases específicas como a CatL pode retardar a progressão do câncer. Em estudos preliminares realizados no NEQUIMED/IQSC/USP demonstramos que o Neq0409, inibidor da cruzaína, também é inibidor da CatL. Portanto, a presente proposta tem o objetivo de realizar um estudo de relações estrutura-atividade extratermodinâmico (TD-SAR) com o objetivo de validar a hipótese de que inibidores de cruzaína são inibidores de CatL e que a mesma série de inibidores tem também atividade contra linhas de câncer de próstata e pâncreas. (AU)