Estudo da função do eixo PGE/EP4/PTEN na diferenciação de células Th17 durante a fagocitose de células apoptóticas infectadas

Resumo

A fagocitose de células apoptóticas, também denominada eferocitose, promove a síntese de mediadores anti-inflamatórios como o fator de transformação de crescimento (TGF-b), a prostaglandina E2 (PGE2) e a interleucina-10 (IL-10), importantes para a diferenciação de células T reguladoras (Treg). No entanto, a fagocitose de células apoptóticas infectadas, ou seja, carreando PAMP (Pathogen-associated molecular patterns) direciona a síntese simultânea de citocinas anti e pró-inflamatórias, tais como TGF-b, IL-6 e IL-23 que sabidamente favorecem a indução de células T "helper" 17 (Th17). Resultados preliminares obtidos recentemente por nosso grupo demonstram que a fagocitose de células apoptóticas infectadas promove além da produção de TGF-b e IL-6, a síntese de altos níveis da PGE2. Além disso, os nossos resultados indicam que a PGE2 inibe a diferenciação de células Th17. Entre os programas de sinalização intracelular via PGE2-receptores EP, demonstramos que a proteína quinase A ativa PTEN (Phosphatase and tensin homolog) e inibe as funções efetoras antimicrobianos de macrófagos. No entanto, se a PGE2, derivada da fagocitose de células apoptóticas infectadas, leva a ativação de PTEN e consequentemente inibe a diferenciação de células Th17 é desconhecido. A hipótese deste projeto é que durante a diferenciação de células T helper, no contexto da fagocitose de células apoptóticas infectadas, a PGE2 sinaliza via receptor EP4 e induz ativação da via AMPc/PKA/Epac promovendo a ativação de PTEN que inibe a ativação de fatores de transcrição indispensáveis para a diferenciação de células Th17. Uma vez que as células Th17 participam na patogênese da inflamação e doenças autoimunes, este estudo pode contribuir na compreensão dos mecanismos de sinalização intracelular pelos quais PGE2 inibe a diferenciação de células Th17, podendo ter implicações clínicas importantes no futuro. (AU)