Papel das células mielóides supressoras e da sua regulação purinérgica na tuberculose severa

Resumo

A tuberculose, uma doença causada por bacilo álcool-ácido resistente, possui alta prevalência em todo o mundo. Estima-se que um terço da população mundial está infectado pelo bacilo de Mycobacterium tuberculosis, e cerca de 10% destes indivíduos deverão desenvolver a doença no decorrer de suas vidas. Ao longo dos anos, as micobactérias têm adquirido mutações gênicas que são responsáveis pelo aumento da virulência e/ou da resistência aos quimioterápicos. Em estudos recentes realizados em nosso laboratório notamos que nos animais infectados com a cepa hipervirulenta MP287/03 de Mycobacterium bovis (Mbv), que induz uma forma mais agressiva da doença, havia a presença majoritária de uma população de células com características semelhantes às MDSCs (células mieloides supressoras). Essa população é composta por células imaturas da linhagem mieloide e é conhecida por apresentar um potencial imunossupressor. Alguns estudos têm revelado que sua atividade imunossupressora é potencializada pela ação das ectonucleotidases CD39 e CD73 que degradam ATP e ADP à AMP, e AMP à adenosina, respectivamente. A concentração de adenosina no meio extracelular induz ativação dos receptores de adenosina, a qual promove várias respostas celulares que objetivam restaurar a homeostase tecidual, como por exemplo a supressão de linfócitos T e a polarização de macrófagos para o perfil M2. No presente projeto pretendemos: 1) Caracterizar as células encontradas no pulmão de camundongos com tuberculose severa que se assemelham às MDSCs; 2) Investigar a participação das MDSCs no agravamento da TB; 3) Analisar o efeito de substâncias inibidoras do receptor de adenosina A2B e das ectonucleosidades CD39 e CD73 no desenvolvimento da doença; e 4) Avaliar se a geração de adenosina via ectonucleotidases (CD39 e CD73) presentes nas MDSCs contribui para a imunossupressão e, consequentemente, para a expansão bacteriana e agravamento da doença. Esse estudo é relevante na medida em que a compreensão dos mecanismos envolvidos na patogenia dependente das MDSCs e geração de adenosina pode abrir perspectivas para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas que visam atenuar o estágio avançado da doença. (AU)