Sepse e tolerância ao Lipopolissacarídeio - Papel da tolerância regulando o estresse oxidativo e suas consequências sobre a função mitocondrial, nitrosilação proteica e alterações do DNA.

Resumo

A sepse, SIRS e choque séptico representam a causa mais importante de morte em UTI de adultos com mortalidade associada de 30-45%. O tratamento permanece de suporte e direcionado para o controle da infecção e correção de distúrbios hemodinâmicos. As citocinas produzidas estimulam a liberação de outros mediadores inflamatórios como espécies reativas de oxigênio ("reactive oxygen species"- ROS), e óxido nítrico (NO).Dentre os múltiplos mecanismos que controlam a extensão e duração da inflamação induzida pela sinalização através dos receptores Toll-like (TLR), encontram-se a inibição destes receptores por reguladores negativos, a produção de citocinas antinflamatórias e alterações da sinalização TLR. Estes eventos estão diretamente ligados ao fenômeno da tolerância que por sua vez provoca uma hiporresponsividade ao LPS, com a dessensibilização dos TLR.Entretanto, a regulação de expressão gênica através dos TLR envolve centenas de genes com diversas funções regulados diferentemente após a ativação da sinalização TLR. Esta adaptação da resposta imune inata está relacionada aos mecanismos epigenéticos, ou seja, a regulação específica não é devida ao mecanismo de sinal específico e sim é gene-específica através de modificações na cromatina O papel do NO na tolerância tem sido abordado em diversos trabalhos que mostram uma relação entre os efeitos da tolerância e o NO. Zingarelli e colaboradores sugerem que uma atividade sustentada de NOS (Óxido Nítrico Sintase) pode ser um mecanismo benéfico para a indução de tolerância à lipopolissacarídeo. Outro estudo mostra que os efeitos benéficos deflagrados pela tolerância ao LPS são abolidos com o a inibição de NOS. A capacidade anti-oxidante na tolerância pode ser um mecanismo de proteção celular e resistência as agressões metabólicas durante a sepse, assim como possíveis adaptações mitocondriais induzidas na tolerância. O estresse oxidativo da sepse pode levar a dano do DNA, vamos investigar se compromete o tamanho do telomero o que também tem correlações com o estado metabólico. A sepse e a tolerância induzem produção de NO e H2S que podem induzir alterações epigenéticas e de regulação na resposta inflamatória. Os subprojetos deste temático abrangem estes aspectos citados procurando aprofundar o entendimento dos mecanismos de lesão e proteção celular e ao mesmo tempo vislumbrar terapêutica plausível para um ensaio clínico futuro e sua utilização na prática clínica. (AU)