Investigação do papel da ubiquitina-ligase HUWE1 na modulação da via de sinalização RAS em modelos leucêmicos

Resumo

Embora nos últimos anos o prognóstico dos pacientes portadores de leucemias tenha melhorado significativamente, alguns subgrupos, como as leucemias Ph positivas, ainda representam um desafio devido aos seus baixos índices de cura. As leucemias Ph positivas apresentam o gene de fusão BCR-ABL, que resulta da translocação entre os cromossomos 9 e 22. Essa mutação dá origem à tirosina-quinase BCR-ABL que é responsável por uma hiperativação da via de sinalização RAS, a qual, entre outras funções, atua na manutenção do estresse oxidativo necessário para a sobrevivência das células neoplásicas. Resultados obtidos previamente por Silveira et al. (2013) mostraram dados inesperados e muito interessantes que sugerem a associação da hiperativação oncogênica da via RAS com fatores prognósticos favoráveis, sugerindo uma nova abordagem de investigação. Além destes, outros relatos já apresentaram indícios de que a hiperativação da via RAS pode estar associada com o aumento da morte celular. Ainda que a atual abordagem para tratamento das leucemias Ph positivas seja o uso de inibidores de tirosina-quinase, muitos pacientes desenvolvem complexos mecanismos de resistência e recaem. Sendo assim, este projeto sugere que a hiperativação constitutiva da via RAS (promovida pela atividade da tirosina-quinase BCR-ABL), acrescida da perda dos mecanismos de feedback negativo, pode gerar um desequilíbrio metabólico e expor as células tumorais a um estado de estresse oxidativo superior ao limiar tolerado, sendo portanto altamente tóxico. Neste caso, o nível de toxicidade a que a célula é exposta pode atuar de maneira sensibilizante frente ao tratamento quimioterápico. A elucidação destes mecanismos é de fundamental importância e pode viabilizar a descoberta de novos alvos terapêuticos, proporcionando estratégias alternativas para o tratamento de pacientes de alto risco e que desenvolvem resistência à quimioterapia.