Investigação genética dos tumores do córtex da suprarrenal produtores de aldosterona por sequenciamento de nova geração

Resumo

Hipertensão arterial sistêmica (HA) é um importante fator de risco cardiovascular que acomete de 10 a 40% da população adulta em países industrializados. O hiperaldosteronismo primário (HP) é a causa mais frequente de hipertensão secundária com uma prevalência estimada de aproximadamente 10% em pacientes referenciados para serviços de atendimento terciário. Nos últimos anos, consideráveis avanços na compreensão da genética molecular relacionada ao desenvolvimento dos tumores corticais de suprarrenal produtores de aldosterona (aldosteronomas) foram feitos a partir da identificação de mutações em canais de íons que regulam a secreção de aldosterona. Mutações somáticas no gene KCNJ5, que codifica o canal de K+ GIRK4, foram identificadas em 38% dos aldosteronomas. Mais recentemente, foram descritas mutações somáticas nos genes ATP1A1, que codifica a subunidade ±1 do canal Na+,K+-ATPase, e no gene ATP2B3, que codifica o canal Ca+2-ATPase. Mutações nos genes ATP1A1 e ATP2B3 foram identificadas em 5,3% e 1,7% dos aldosteronomas, respectivamente. O gene CACNA1D, que codifica um canal de Ca+2 voltagem-dependente, apresentou mutações em 9,3% dos aldosteronomas. Apesar desses avanços, aproximadamente 46% dos aldosteronomas não possuem mutações identificadas que possam contribuir para o entendimento da sua patogênese. Os objetivos desse estudo são: 1) Investigar mutações somáticas nos genes KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3 e CACNA1D em uma coorte Brasileira de aldosteronomas; 2) Sequenciar o exoma dos aldosteronomas negativos para mutação nos genes KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3 e CACNA1D; 3) Correlacionar o genótipo com as características clínicas dos pacientes com aldosteronomas; 4) Validar as novas variantes genéticas encontradas no sequenciamento de última geração por sequenciamento automático. Serão utilizadas as seguintes metodologias: PCR quantitativa em tempo real, sequenciamento automático pelo método SANGER e sequenciamento de última geração, com posterior análise de bioinformática. Esperamos com este projeto realizar a caracterização molecular de uma coorte Brasileira de aldosteronomas e identificar novos genes que possam estar relacionados com a patogênese destes tumores. (AU)