Identificação de Genes Associados à Etiologia da Síndrome dos Ovários Policísticos por Sequenciamento em Larga Escala

Resumo

A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é uma doença endócrina comum e complexa que afeta cerca de 7-15% das mulheres na idade. A SOP cursa com um conjunto de manifestações clínicas tais como hirsutismo, infertilidade, disfunção menstrual, obesidade, complicações metabólicas e aumento do risco cardiovascular.A etiologia da SOP é provavelmente heterogênea, porém ,a presença de uma maior prevalência entre familiares sugere um envolvimento genético. Os estudos de associação genética de escala genômica (Genome Wide Association Study - GWAS), ferramentas importantes para estudos de doenças complexas, identificaram locus de susceptibilidade e identificaram genes candidatos envolvidos na etiopatogenia da síndrome. Alguns desses genes estão envolvidos no eixo reprodutivo e no metabolismo da glicose, o que os tornam fortes candidatos. No entanto, os achados de GWAS só explicaram <5% da herdabilidade da SOP. Uma das hipóteses para essa baixa taxa é a presença de variantes raras de maior impacto biológico e que não são detectadas pelos estudos de GWAS. Os objetivos desse projeto são pesquisar a presença de variantes alélicas patogênicas raras em genes candidatos a etiologia da SOP a partir de um painel de genes construído a partir dos genes identificados nos estudos de GWAS, genes envolvidos na foliculogênese ovariana, nas vias de síntese dos esteróides, ação de gonadotrofinas e sinalização da insulina, e nos genes apontados por doenças monogênicas e modelos animais; e identificar novos genes candidatos através de sequenciamento exômico global em um grupo selecionado de pacientes com SOP.Casuística e métodos: para aumentar a força do projeto serão selecionados dentre o grupo de mulheres com SOP os seguintes grupos: a) casos familiares de SOP; b) pacientes com SOP e aumento dos andrógenos adrenais; c) SOP associada a amenorréia primária; d) SOP associada a resistência insulínica grave; e) SOP associada a quadro sindrômico. O sequenciamento dos genes selecionados será realizado através de sequenciamento em larga escala utilizando um painel gênico, desenvolvido para este fim. Os casos de SOP associado a quadro sindrômico serão estudados por sequenciamento exômico global. A identificação dessas novas variantes possibilitará desvendar novos mecanismos moleculares associados a síndrome e dessas forma individualizar o tratamento das pacientes de acordo com o fator causal. (AU)