Modulação epigenética da maquinaria apoptótica em células Bcr-Abl positivas pelas toxinas BmooLAAO-I e MjTX-I

Resumo

A leucemia mielóide crônica (LMC) é uma neoplasia mieloproliferativa caracterizada citogeneticamente pela presença do cromossomo Philadelfia (Ph) e molecularmente pelo aparecimento do neogene BCR-ABL1 que codifica a oncoproteína Bcr-Abl, com atividade tirosina-quinase (TK) constitutiva. A expressão de Bcr-Abl promove mieloproliferação, menor adesão da célula hematopoética ao estroma medular e resistência à apoptose por meio da transformação da célula hematopoética normal em leucêmica. O tratamento da LMC pode ser realizado por meio de diferentes modalidades terapêuticas, destacando-se o mesilato de imatinibe (MI), inibidor da tirosina-quinase Bcr-Abl. Apesar do MI ser eficiente, pacientes em fases avançadas da doença e alguns na fase crônica apresentam resistência a essa terapia, principalmente pela presença de mutações no sítio catalítico de Bcr-Abl, como a mutação T315I. Neste contexto, faz-se necessária a descrição de novas terapias mais eficientes para a LMC. O atual projeto tem como objetivo geral a investigação do efeito das toxinas L-aminoácido oxidase (LAAO) e fosfolipase A2 (PLA2) isoladas de Bothrops moojeni - BmooLAAO-I e MjTX-I (miotoxina PLA2-Lys49) respectivamente - no perfil de metilação dos genes reguladores da apoptose e na expressão de microRNAs (miRNAs) que possuam como alvo genes que regulam a apoptose. Além disso, serão avaliadas a expressão simultânea de proteínas envolvidas na apoptose e algumas vias de sinalização celular como STAT-5, MAPK/ERK e PI3K/AKT/mTOR. Estudos demonstram que as LAAOs e PLA2s isoladas de serpentes podem induzir diversos efeitos de interesse terapêutico como antimicrobiano, antiparasitário, antiviral e indutor de apoptose celular. O estudo será realizado em células mononucleares (MNC) de pacientes com LMC e nas linhagens celulares HL-60 e Bcr-Abl positivas resistentes e sensíveis ao MI (HL-60.Bcr-Abl, K562-S e K562-R). Os dados obtidos durante o desenvolvimento desse projeto poderão contribuir para a descrição de novas substâncias destinadas ao tratamento da LMC e de substâncias com potencial modulador epigenético e proteico. (AU)