A ativação/inibição da autofagia pelos triterpenóides e o impacto da interação em membranas: implicações terapêuticas antitumorais

Resumo

O câncer humano representa um significante problema de saúde pública mundial, principalmente em casos em que ele se torna refratário à quimioterapia, radioterapia ou terapia fotodinâmica. Isso devido à evasão da apoptose, cujo comportamento aumenta a mortalidade por câncer. Como estratégia para se reverter essa realidade, tem-se investigado ultimamente a modulação da autofagia como uma nova abordagem antitumoral. Autofagia é um processo biológico cujo papel na oncogênese e progressão tumoral tem um caráter dicotômico - ora pró-mantenedor da homeostase tumoral frente a estresses intrínsecos e, ou estresse extrínsecos, ora modulador de morte celular programada. A ideia do Projeto proposto aqui baseia-se originalmente na modulação da autofagia mediante indução de estresse extrínseco bioquímico mediado por isômeros pentacíclicos triterpenóides - ácidos betulínico (AB) e oleanólico (AO). A modulação da autofagia proposta fundamenta-se no conceito de dano paralelo em membranas de lisossomas e mitocôndrias, cuja extensão do comprometimento mitofágico sinaliza para resgate, morte ou envelhecimento celular de queratinócitos humanos. Ao se modular o fluxo autofágico em células deficientes no gene relacionado à autofagia ATG7, será possível avaliar se o dano biofísico intracelular mediado por AB promove morte celular independente ou não do mecanismo autofágico. Sabe-se que a proteína ATG7 é necessária para a mitofagia, e quando silenciado há resistência tumoral a terapias, tais como Terapia Fotodinâmica e fotodano lisossomal induzido. Aplicando-se ferramentas biotecnológicas voltadas ao estudo molecular e celular será possível entender melhor o estado da arte da mitofagia no conceito proposto por Martins e colaboradores. Dessa forma, o projeto proposto poderá a longo prazo subsidiar conhecimentos científicos na área de desenvolvimento de novas drogas antitumorais e no entendimento de fisiopatologias humanas relacionadas à senescência e instabilidade genômica, tais como doença cardíaca, mal de Alzheimer, mal de Parkinson e doença de Huntington. (AU)