Caracterização de subgrupos genéticos em Linfoma de grandes células anaplásicos, ALK negativos através da técnica de FISH em casos brasileiros.

Resumo

O linfoma de grandes células anaplásicas ALK-negativo (ALCL, ALK-) é uma entidade provisória na última classificação da OMS e é definido como uma neoplasia de células T CD30+, que não pode ser diferenciado baseado em critérios morfológicos do ALCL, ALK+, mas não tem a proteína quinase ALK. Casos com envolvimento cutâneo devem ser distinguidos do ALCL primário cutâneo (pcALCL). Questiona-se se o ALCL, ALK- seria melhor classificado como uma variante anaplásica do linfoma de células T periférico sem outra especificação (PTCL-SOE), já que não existe biomarcador específico para ALCL, ALK- ou PTCL-SOE, e o diagnóstico diferencial (DD) entre eles é feito com base em aspectos histológicos. Pode haver uma sobreposição morfológica entre ALCL, ALK- e PTCL-SOE, uma vez que casos de PTCL-SOE mostram grande diversidade morfológica, com presença de células pequenas com pouca atipia até células grandes e pleomórficas, às vezes com características anaplásicas. Mesmo no estudo imuno-histoquímico (IHQ) a positividade dos marcadores não é uniforme e alguns anticorpos podem apresentar positividade por ambas as entidades, assim geralmente um amplo painel de anticorpos é utilizado. O DD é muito mais difícil entre casos de PTCL-SOE com positividade para CD30, 4,5-18,39% de casos pode apresentar positividade em mais do que 75-80% das células tumorais. No entanto diferenças no curso clínico e prognóstico justificam classificar casos de ALCL, ALK- em uma entidade separada do PTCL-SOE (OS de 49% x 32%). Estudos de biologia molecular sugerem que uma subclassificação molecular pode ser clinicamente relevante nos ALCL, ALK-. Recentemente foram descritas duas translocações recorrentes em ALCL, ALK-, a primeira é t (6; 7) (p25.3; q32.3), DUSP22-IRF4 (rearranjos DUSP22), que foram identificados em aproximadamente 30% dos casos . Estes rearranjos também podem ser visto em casos de pcALCL (28%) e papulose linfomatoide. A outra translocação envolve rearranjo do locus do gene TP63 em 3q28, presentes em cerca de 8% de casos. Os casos remanescentes que não apresentam nenhuma dessas translocações (DUSP22 e TP63; e também ALK), que são mutuamente excludentes, foram designados como triplo negativo. Finalmente, a coexpressão ectópica dos genes ERBB4 e COL29A1 foi detectada em 24% dos pacientes com ALCL, ALK-, mas ausente nos casos de PTCL-SOE e ALCL, ALK+. A disfunção do ERBB4 é caracterizada pela expressão de dois transcritos truncados com potencial oncogênico. Porém, não está definido se existe coexpressão de ERBB4 com os outros subgrupos genéticos de ALCL, ALK- descritos. Curiosamente, estes subgrupos genéticos de ALCL, ALK- apresentam diferentes características morfológicas, imunofenotípicas e prognósticas. Casos com a translocação DUSP22 tem evolução favorável, com sobrevida em 5 anos de 90%. Morfologicamente, apresentam aspecto monótono, com lençóis de células diagnósticas com aspecto semelhantes a 'rosca', sem células grandes pleomórficas, como células grinalda-símile e Reed-Stenberg-símile. Na IHQ, ALCL DUSP22-rearranjados geralmente são negativos para marcadores citotóxicos. ALCL TP63-rearranjados apresentam evolução muito pobres, com sobrevida em 5 anos de 17%. Embora ALCL TP63-rearranjados são raros, morfologicamente, eles não tendem a ter grandes células pleomórficas, que foram observadas quase exclusivamente em ALCL triplo-negativo e ALCL, ALK+. O p63 marcador foi expresso em todos os casos por IHQ. Pacientes com ALCL ERBB4+ apresentaram sobrevida semelhantes aos pacientes com ALCL, ALK-. Interessantemente, esses casos mostraram uma morfologia Hodgkin-símile e com forte correlação com MMP9+ por IHQ, o que poderia ser uma ferramenta para reconhecê-los. Assim, esses avanços em estudos moleculares demonstraram que ALCL, ALK- tem vários subgrupos genéticos. Neste sentido, propomos um estudo cooperativo com o Departamento de Patologia da Universidade de Stanford para estudar, configurar teste de FISH e validar o teste para o uso clínico destes casos incomuns.