Modulação das respostas Treg/Th17 por ligantes de AhR na busca de procedimento imunoterápico para a paracoccidioidomicose pulmonar

Resumo

A paracoccidioidomicose (PCM) é micose sistêmica grave que afeta indivíduos da América Latina. Estudos com a doença humana e modelos experimentais têm demonstrado que respostas imunes dos padrões Th1/Th17 são protetoras enquanto que a mediadas por células Th2/Th3 e células T reguladoras (Treg) têm sido associadas com quadros graves da doença. Estudos recentes têm demonstrado que a enzima indolamina 2, 3 dioxigenase (IDO) e o receptor para aril-hidrocarbonetos (AhR) são importantes reguladores das repostas Treg/Th17. Nossos estudos anteriores têm evidenciado que as células Treg estão em geral associadas com quadros graves e progressivos da PCM pulmonar. Estas células, quando expandidas em demasia inibem as respostas Th1/Th17 protetoras contra a PCM. Por outro lado, temos também observado que a IDO e o AhR são importantes reguladores da reposta imune na PCM, controlando a diferenciação de células Th17/Treg, o crescimento fúngico e patologia tecidual. Estes fatos nos levam a propor este trabalho que tem por objetivo fundamental estudar a modulação das respostas Treg/Th17 pela depleção de células Treg em patologia já estabelecida (mimetizando a doença recém- diagnosticada) e pela utilização de ligantes de AhR na busca de procedimento imunoterápico para a PCM pulmonar. Assim, inicialmente pretendemos manipular o curso da doença estabelecida reduzindo o número de linfócitos TregFoxp3+ usando modelo experimental adequado (modelo DEREG). Pretendemos também manipular a resposta imune na PCM através do uso de agonistas e antagonistas do AhR. Estes modelos e tratamentos serão avaliados através da caracterização de vários parâmetros de imunidade assim como de gravidade da doença. Pretendemos posteriormente usar ligante e protocolo de uso de AhR adequados na tentativa de estabelecer processo imunoterápico para a PCM. Assim, acreditamos que a elucidação dos mecanismos imunomoduladores do AhR e o balanceamento das respostas Treg/Th17 na PCM pulmonar poderão levar não somente à melhor compreensão dos mecanismos imunopatológicos que governam a doença, mas poderão também possibilitar a descrição de processo imunoterápico inovador para esta grave micose sistêmica. (AU)