Estudo da destruição de células beta pancreáticas: o papel de NF-kB, HNF4a e IL6 no desenvolvimento do Diabetes mellitus

Resumo

O Diabetes mellitus (DM) é uma doença caracterizada por hiperglicemia crônica com alteração no metabolismo de carboidratos, lipídeos e proteínas. Existem diferentes formas dessa síndrome, as quais, apesar de possuírem etiologia diversa, têm em comum uma perda e/ou disfunção das células ² pancreática. Dessa forma é de extrema importância um melhor entendimento de mecanismos moleculares relacionados à perda e disfunção dessas células na patogênese dos diferentes tipos de DM e para o desenvolvimento de terapias eficazes contra essa doença. As principais formas de DM são o tipo 1 (DM1), autoimune, e o DM tipo 2 (DM2), relacionado a uma resistência periférica à insulina. Apesar dos mecanismos de morte e disfunção das células beta, nesses diferentes tipos de DM, apresentarem características distintas, algumas vias são comuns, como a ativação do estresse de Retículo Endoplasmático (RE) e de fatores de transcrição chaves para regulação da viabilidade e função dessas células. Além desses tipos clássicos, agora se conhece o Diabetes do Jovem no Início da Maturidade (MODY), um tipo de DM mais recentemente estudado, que é caracterizado por uma transmissão genética autossômica, levando a uma deficiência na secreção de insulina. Existem diferentes tipos de MODY, sendo que estudos sobre o tipo 1, ressaltaram o papel do fator de transcrição HNF4± na manutenção do estado funcional e viável da célula beta e, em especial, na regulação da homeostase do RE. Deste modo, o presente projeto visa avaliar as vias relacionadas à indução da morte e disfunção da célula beta, expressão e regulação de fatores de transcrição (NF-kB, HNF-4±) e vias reguladoras da homeostase celular (ERK1/2, JNK e do estresse de RE) em diferentes modelos animais e celulares que mimetizem condições de desenvolvimento do DM1 e DM2. Além disso, visamos estudar o envolvimento da modulação dessas vias em tratamentos que recentemente têm sido descritos como benéficos para manutenção da função e viabilidade de células beta, como a IL-6 produzida durante o exercício físico. (AU)