Estudo de modificações epigenéticas associadas ao acúmulo de células-tronco do câncer em carcinoma de cabeça e pescoço: implicações na resistência à quimioterapia

Resumo

A quimiorresistência é um dos principais problemas de falha das terapias empregadas no tratamento do câncer, elevando a recorrência e o aparecimento de metástases. Propõe-se que a quimiorresistência seja controlada por uma pequena população de células identificadas como células-tronco do câncer. Em tumores de cabeça e pescoço, as células-tronco do câncer aumentam após administração do quimioterápico e alterações epigenéticas parecem controlar este evento. A via de NFkB tem sido associada com o fenótipo de quimiorresistência e sua participação na regulação epigenética pode sugerir seu envolvimento na modulação das células-tronco do câncer. Desta forma, entender os mecanismos epigenéticos que causam a resistência, explorando o comportamento das células-tronco do câncer e a sinalização que regula sua renovação e diferenciação, podem possibilitar a modulação epigenética das células-tronco do câncer como uma abordagem terapêutica. Nossa proposta tem como objetivo: (i) identificar alterações epigenéticas que contribuem para o fenótipo de quimiorresistência das células-tronco do câncer; (ii) explorar o envolvimento de NFkB na sinalização celular associada as células-tronco do câncer; (iii) selecionar e caracterizar o papel de alguns dos genes alterados epigeneticamente sobre as células-tronco em tumores quimiorresistentes; (iv) buscar por estratégias terapêuticas eficientes para a eliminação das células-tronco tumorais. Serão utilizadas como estratégias: estabelecimento de linhagens tumorais resistentes à cisplatina; isolamento das células-tronco do câncer por citometria de fluxo; identificação de genes epigeneticamente regulados por ATAC-seq, ChIP e MSP; screening de drogas e estudos in vivo usando modelos de xenoenxerto. Os resultados irão contribuir para um melhor entendimento sobre a sinalização epigenética que leva ao aumento de células-tronco quimiorresistentes e identificar drogas mais eficientes para eliminar as células-tronco do câncer. (AU)