Sinalização do hormônio do crescimento no sistema nervoso central como mediador da puberdade e fertilidade

Resumo

A secreção adequada do hormônio do crescimento (GH) é crítica para a regulação do peso, altura e metabolismo corporal. Entretanto, este hormônio modula diversos outros processos celulares e metabólicos, incluindo a regeneração celular. Diversos tecidos, além do fígado, ossos e musculatura esquelética, expressam o receptor específico o qual este hormônio ativa (GHR), incluindo gônadas e núcleos encefálicos essenciais no controle da reprodução. Tanto em humanos como animais experimentais, a deficiência de GH ou um quadro de resistência a este hormônio pode ser correlacionado à atraso significativo da maturação sexual e déficit de fertilidade. Por outro lado, a administração de GH exógeno pode acelerar a puberdade, ou aumentar o índice de gravidez em tratamentos de fertilização in vitro, sugerindo, portanto, que uma das funções deste hormônio se relaciona a modulação de funções reprodutivas. Entretanto, os mecanismos celulares e ou moleculares pelos quais este hormônio pode modular o sistema reprodutivo não são completamente conhecidos. Por exemplo, as possíveis ações do GH em áreas hipotalâmicas essenciais no controle de funções reprodutivas ainda são elusivas. No presente projeto apresentamos evidências contundentes demonstrando que o GH tem efeito direto nas áreas de interesse no sistema nervoso, seja pela identificação da principal via recrutada após ativação do GHR (STAT5), seja por resultados preliminares demonstrando que o GH humano pode modular canais iônicos de membrana para induzir efeitos rápidos em neurônios hipotalâmicos. Portanto, um dos objetivos deste projeto será investigar a importância da sinalização do GH no sistema nervoso central durante a maturação sexual e na manutenção de funções reprodutivas. Com o uso do sistema de engenharia genética Cre/LoxP, a deleção condicional do GHR em diferentes populações neuronais ou em modelo de deleção global do sistema nervoso será induzida. As diferentes colônias de animais geneticamente modificados geradas nos permitirão identificar se existe uma população específica no qual este hormônio pode atuar para modular o eixo HPG. Além disto, com o uso de método eletrofisiológico (whole-cell patch-clamp) iremos complementar a investigação sobre os efeitos do GH exógeno (humano e camundongo) sobre as propriedades biofísicas de diferentes populações hipotalâmicas. A investigação proposta têm o potencial de contribuir de forma significativa com a literatura, na compreensão de fatores que modulam a atividade de neurônios essenciais para a reprodução, esclarecendo se o GH atua como um sinalizador no hipotálamo para modular os eventos que culminam com a maturação sexual e na manutenção de funções reprodutivas. (AU)