Papel da O-GlcNAcilação (O-GlcNAc) na expressão e função do receptor de estrogênio alfa clássico (ERa66kDa) e do splice variant do receptor de estrogênio alfa (ERa36kDa) em artéria carótida comum de camundongos envelhecidos

Resumo

Os receptores de estrógeno (ERa e ERb) são mediadores do efeito benéfico do estrogênio na vasculatura. Entretanto, estudos recentes demonstraram efeitos opostos do estrógeno na vasculatura de fêmeas envelhecidas, hipertensas e obesas, os quais podem ser explicados por mudanças na expressão de ER± e ER². Os ERs são fatores de transcrição induzíveis por ligantes, regulados pela fosforilação de resíduos de serina (Ser) e treonina (Thr), que também podem ser modificados por glicosilação ou, mais especificamente, pela O-Glicosilação com N-acetilglucosamina (O-GlcNAc), que influencia reações de fosforilação. A O-GlcNAc é uma modificação pós-translacional, altamente dinâmica, regulada enzimaticamente e encontrada em proteínas nucleares e citoplasmáticas. Aumento nos níveis de proteínas modificadas por O-GlcNAc tem sido associado ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares em homens. Neste sentido, o aumento dos níveis de O-GlcNAc contribui para a hiperreatividade induzida por endotelina-1 (ET-1) e, consequentemente, para o risco de doenças cardiovasculares em machos. As doenças cardiovasculares se desenvolvem aproximadamente 10 anos mais tarde em mulheres que em homens, sendo a principal causa de morte nas mulheres com idade superior a 65 anos. O envelhecimento feminino está associado ao fenômeno da pós-menopausa e redução dos níveis endógenos de estrógeno. Diversos estudos sugerem que o aumento do risco de doenças cardiovasculares na pós-menopausa está associado à redução dos níveis de estrógeno. Entretanto, a terapia de reposição hormonal tem produzido resultados controversos. Neste projeto testaremos a hipótese que a O-GlcNAc inibe a proteção do estrógeno em carótidas comuns, importante vaso que irrigação sanguínea cerebral, modulando a fosforilação de ER± em camundongos fêmeas com senescência acelerada. Este estudo poderá identificar novos alvos farmacológicos para doenças cardiovasculares em mulheres pós-menopáusicas. (AU)