Estudo sobre a imunomodulação da expressão de ferroportina e homeostasia de ferro em leucócitos mieloides e suas consequências para patogênese da infecção por Mycobacterium tuberculosis

Resumo

A ausência de uma vacina eficaz e de uma terapia que elimine rapidamente o agente patogênico do organismo hospedeiro, contribuem para que a tuberculose (TB) seja uma das doenças infecciosas que mais mata no mundo. Novas linhas de tratamento propostas na literatura sugerem utilizar processos biológicos do hospedeiro que favoreçam a replicação das bactérias como alvos de estratégias terapêuticas para se atingir a cura da doença de maneira mais rápida e eficaz. Especificamente, o metabolismo de ferro em células infectadas tem se mostrado um alvo promissor para o desenvolvimento de terapias direcionadas ao hospedeiro. Nossos resultados anteriores demonstram que a infecção com M. tuberculosis induz acúmulo de ferro na célula hospedeira, o que diminui a eficácia de seus mecanismos microbicidas após ativação com IFN-³. Em particular, nós observamos que tal acúmulo coincide com o aumento da expressão de heme oxigenase-1 (HO-1) e diminuição de ferroportina nas mesmas células. Enquanto a metabolização de heme por HO-1 resulta em liberação de ferro no citoplasma, a ferroportina age como transportador de íons de ferro para o espaço extracelular. Sendo assim a diminuição de sua expressão na membrana de células infectadas pode ter contribuição direta no aumento da concentração intracelular de ferro das mesmas. A expressão de ferroportina é regulada de maneira transcricional e pós-traducional em resposta à ativação de receptores de imunidade inata e pelo hormônio hepcidina, o qual é produzido em resposta ao estímulo com citocinas inflamatórias. Os mecanismos imunes que regulam a expressão de ferroportina durante a infecção por M. tuberculosis são pouco estudados. Da mesma maneira, as consequências da modulação da expressão de ferroportina especificamente sobre a patogênese da TB in vivo são desconhecidas. Através da utilização de modelo experimental de infecção com M. tuberculosis em camundongos geneticamente deficientes para a expressão de ferroportina em leucócitos mieloides específicos ou de receptores de imunidade inata e citocinas de imunidade inata e adaptativa, nosso objetivo é caracterizar os mecanismos imunológicos que modulam a expressão de ferroportina e a homeostasia de ferro em células infectadas, bem como a consequência de tal modulação na patogênese da infecção por M. tuberculosis. A compreensão de tais mecanismos pode identificar alvos para o desenvolvimento de terapias direcionadas ao hospedeiro pata o tratamento da TB. (AU)