Ontogenia dos transportadores de efluxo hepático e sua implicação na otimização da dose pediátrica da cefoperazona

Resumo

O estudo avalia a ontogenia do transportador hepático BCRP empregando a modelagem PK-PD (farmacocinética-farmacodinâmica) da ceftriaxona em pacientes pediátricos com infecção do trato respiratório. Serão investigados 12 voluntários sadios adultos com o objetivo de avaliar a farmacocinética populacional da ceftriaxona e definir a estratégia de amostragem esparsa (3 coletas) para aplicação na população pediátrica. Na primeira etapa do estudo, os voluntários sadios adultos serão divididos em 3 grupos de acordo com o uso ou não do eltrombopag como inibidor do transportador BCRP. Um grupo de 4 voluntários sadios será tratado apenas com dose única de 1g de ceftriaxona (infusão durante 2-4 min), outro grupo de 4 voluntários sadios será tratado com duas doses de 25 mg de eltrombopag por via oral, sendo a primeira no dia anterior à administração de ceftriaxona e a segunda 4 h antes da administração de 1g de ceftriaxona (infusão durante 2-4 min), enquanto o último grupo de 4 voluntários sadios será tratado com duas doses de 50 mg de eltrombopag por via oral, sendo a primeira no dia anterior à administração de ceftriaxona e a segunda 4 h antes da administração de 1g de ceftriaxona (infusão durante 2-4 min). Serão também investigados 18 pacientes pediátricos divididos em três grupos, sendo o primeiro grupo composto por 6 pacientes com idades de 1 a 27 dias, o segundo grupo por 6 pacientes com idades de 28 dias a 23 meses e o terceiro grupo por 6 pacientes com idades de 2 a 12 anos. Os pacientes pediátricos com indicação de ceftriaxona iv serão tratados com doses de 50 mg/Kg. Serão coletadas três amostras de sangue até 48h após a administração da primeira dose da ceftriaxona. As análises das variantes alélicas do gene da proteína transportadora de efluxo BCRP serão realizadas extraindo o DNA do sangue total dos pacientes. A ceftriaxona será analisada em plasma como concentração total e concentração livre empregando LC-MS/MS. A concentração inibitória mínima (MIC) da ceftriaxona será avaliada como parâmetro farmacodinâmico. A farmacocinética da ceftriaxona será avaliada através de modelo não compartimental e de cinética de primeira ordem. Os testes estatísticos serão realizados com o auxílio do software GraphPad InstatÒ para obtenção da média, mediana, erro padrão da média (EPM) e intervalo de confiança de 95% (IC 95%). O software Population Experiment Design (PoPED) será utilizado para implementar a coleta de amostras esparsas para análise farmacocinética nos pacientes pediátricos. A análise PK/PD será realizada utilizando o programa NONMEN (non-linear mixed effect modelling) utilizando como parâmetro farmacocinético as concentrações plasmáticas da ceftriaxona não ligada às proteínas do plasma e como parâmetro farmacodinâmico as medidas da concentração inibitória mínima (MIC) desta cefalosporina. (AU)