Modulação gênica de RIPK3 e MLKL e seu impacto na sensibilidade à morte por necroptose

Resumo

Necroptose é uma via bioquímica de morte celular recém descoberta, independente de caspases, e com aspectos morfológicos similares ao de necrose. A ativação dessa via, que ocorre por diversos estímulos, entre eles receptores de morte e sinais mediados por TRIF, envolve uma cascata de fosforilação das quinases RIPK1 e RIPK3 e da pseudoquinase MLKL. A relevância da morte celular por necroptose já foi demonstrada em diversas condições fisiopatológicas, incluindo infecções bacterianas e virais, processos isquêmicos, câncer e doenças autoimunes. Em diversos destes modelos também foi descrito que os níveis de expressão de RIPK3 e MLKL sofrem modulação tanto positiva quanto negativa e que a intensidade de expressão destas moléculas se correlaciona diretamente à sensibilidade da célula à indução de morte por necroptose. Incrivelmente, porém, até o momento há uma grande escassez na literatura de dados a respeito dos mecanismos que regulam a modulação destes genes, tanto em relação a quais são as vias de sinalização e fatores de transcrição envolvidos quanto à caracterização de suas regiões promotoras. Assim, este projeto tem por objetivo elucidar os mecanismos de modulação da expressão gênica de RIPK3 e MLKL, através do estudo de suas regiões promotoras e dos fatores de transcrição que as regulam. (AU)