Impacto da expressão de marcadores do ciclo celular no carcinoma de ovário

Resumo

O câncer de ovário é a sétima neoplasia mais frequente entre as mulheres no mundo e a oitava em mortalidade. Dentre os tumores de ovário, os carcinomas serosos de alto grau são responsáveis por 90% dos óbitos pela doença, estando apenas 1% dos casos restrito ao ovário no momento do diagnóstico. A sobrevida global em 5 anos para pacientes com estágio IIIC é de apenas 25-30% e para as pacientes com estágio IV é de 10-15%. Deste modo, encontrar novas estratégias de tratamento mais eficientes para este tipo tumoral é de extrema importância. A principal alteração molecular dessas neoplasias é a grande instabilidade genética, consequência da presença de mutações somáticas do TP53 em 97% dos casos. Outro gene que apresenta alterações frequentes no carcinoma de ovário é CCNE1, gene que codifica a proteína Ciclina E1, cuja amplificação foi observada em 15 a 20% dos pacientes. A superexpressão de Ciclina E1 é capaz de evitar os freios impostos no checkpoint G1-S do ciclo celular, o que faz com que as células entrem numa fase S em que aberrações genômicas não corregidas se acumulem. Em tumores com defeitos no checkpoint de G1-S, as células são muito dependentes do checkpoint G2-M para evitar a apoptose por catástrofe mitótica. A tirosina quinase Wee1 é um dos reguladores do checkpoint G2-M, através da fosforilação de CDK1 o que impede a formação do complexo Ciclina B-CDK1 necessário para a mitose. Um inibidor de Wee1, ADZ1775, foi recentemente desenvolvido. Baseado em que os tumores deficientes para TP53 tem defeitos no checkpoint G1-S, ADZ1775 foi utilizado em ensaios clínicos de fase II para câncer de ovário resistente à primeira linha de tratamento, observando-se uma resposta parcial. Considerando que a superexpressão de ciclina E1 pode colaborar com a ausência de p53 para evadir o checkpoint G1-S, acreditamos que pacientes que possuam estas duas alterações possam apresentar maior sensibilidade ao tratamento com ADZ1775. Assim, este projeto tem o objetivo de verificar em ensaios pré-clínicos a sensibilidade do câncer de ovário superexpressando ciclina E1 ao tratamento com AZD1775 em presença ou ausência de mutações em TP53. Adicionalmente, pretendemos avaliar a porcentagem de pacientes portadores de câncer de ovário no A.C.Camargo Cancer Center que apresentam amplificação de Ciclina E1 e mutações em p53, configurando uma subpopulação de pacientes com potencial de apresentar maiores benefícios pelo tratamento com AZD1775. (AU)