Desvendando a lógica evolutiva e estrutura do resistoma marinho: uma abordagem com aprendizado estruturado profundo para descoberta de restrições evolutivas

Resumo

As taxas crescentes de resistência antimicrobiana levaram ao uso de novas abordagens para prevenir ou mitigar a resistência em patógenos. Historicamente, as comunidades microbianas do solo ou ambientes marinhos impactados foram fontes de novos antimicrobianos. Recentemente, dados obtidos em ambientes marinhos preservados permitiram a descoberta de genes homólogos distantes para a produção de novos antimicrobianos, o que coloca esse ambiente sob pressão seletiva. Portanto, está sujeito à evolução de genes de resistência a antibióticos. Além disso, estudos de evolução laboratorial têm mostrado restrições e padrões na evolução da resistência antimicrobiana, uma vez que as células devem preservar funções essenciais para o crescimento e multiplicação. Isso sugere que as vias evolutivas podem ser direcionadas e previstas. Para alguns mecanismos de resistência, como genes que codificam enzimas para degradação do composto antimicrobiano ou transportadores de efluxo de drogas, a aquisição de resistência pode ser facilmente compreendida. No entanto, os efeitos das mutações genéticas (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs) ou transferências horizontais não são simplesmente aditivos, e interações genéticas complexas entre mutações e mecanismos desconhecidos são frequentemente encontrados. Abordagens de análise derivadas de dados, como aprendizado de máquina, podem ser usadas para capturar as relações não lineares entre mutações observadas e fenótipos de resistência. Modelos de aprendizado de máquina, em particular o aprendizado profundo, têm sido usados para prever fenótipos de resistência com base em polimorfismos genéticos, bem como para prever a ação antimicrobiana de compostos químicos. No entanto, essas abordagens se limitam a prever resistência ou suscetibilidade a ações antimicrobianas discretas, sem necessariamente compreender as vias evolutivas que explicam esses fenótipos. Além disso, a maioria das estratégias de predição de genes de resistência ainda são baseadas em pesquisas de similaridade de sequência de banco de dados, que sofrem de baixa cobertura de anotação e resultam em uma alta taxa de falsos negativos. Ao mesmo tempo, as substâncias antimicrobianas e os genes que conferem mecanismos de resistência não são devidamente categorizados e suas restrições evolutivas não são exploradas. Assim, este projeto visa expandir e estruturar bases de genes de resistência como ARDB, CARD e DeepARG-DB e a criação de classificadores multiclasse utilizando aprendizado estruturado profundo para predizer genes de resistência em dados de metagenômica de comunidades microbianas em ambientes marinhos e identificação de restrições evolutivas à resistência antimicrobiana. Os dados das comunidades marinhas serão obtidos no contexto do projeto temático Abordagem integrada para a prospecção sustentável de produtos naturais marinhos: da diversidade às substâncias anticancerígenas (Processo 2015/17177-6). Paralelamente, a previsão da atividade antimicrobiana de grandes conjuntos de estruturas químicas, como PubChem e ZINC15 (> 100 milhões de estruturas) também será realizada por modelos de aprendizagem estruturados profundos, utilizando a infraestrutura do projeto jovem pesquisador Desenvolvimento de uma plataforma computacional modular extensível para análise de experimentos de metabolômica e metagenômica (Processo: 17/18922-2). Essa abordagem paralela permitirá uma melhor categorização do mecanismo de resistência e restrições evolutivas, o que possibilitará a geração de modelos probabilísticos para seleção de compostos com maior probabilidade de evadir a resistência, além de identificar genes ou ilhas gênicas com maior probabilidade de adaptação. à pressão seletiva imposta pelos antimicrobianos. (AU)