Investigação química, mineração genômica e efeitos em modelos de membrana de Langmuir de metabólitos citotóxicos produzidos por Penicillium limosum CMLD 19

Resumo

A investigação de metabólitos produzidos por microrganismos do gênero Penicillium, principalmente relacionados a espécies ainda pouco exploradas, representa uma importante via de acesso à descoberta de moléculas com potencial anticâncer. A espécie Penicillium limosum é uma espécie ainda pouco estudada do ponto de vista metabolômico, genômico e quanto ao potencial biológico de seus metabólitos. Estudos preliminares realizados com a linhagem endofítica P. limosum CMLD 19 indicaram significativa atividade citotóxica de seus extratos metabólicos frente a linhagens de células de leucemias humanas. A mineração de clusters de genes biossintéticos (CGBs) presentes no genoma deste microrganismo, revelou similaridade de 55 % a um CGB que codifica a produção de enzimas responsáveis pela biossíntese de análogos estruturais da brefeldina A. Este macrolídeo policetídico é um produto natural que impacta no crescimento de células de mamíferos e tem sido amplamente investigado para o desenvolvimento de quimioterápicos contra neoplasias, como por exemplo as leucemias. Após análises metabolômicas baseadas em dados de espectrometria de massas, de fato, foi possível detectar a brefeldina A e congêneros co-produzidos em extratos orgânicos de CMLD 19. Portanto, a ideia deste projeto abrange o conhecimento mais amplo da diversidade química deste microrganismo, visando o encontro de alvos moleculares com potencial anti-leucêmico, como é o caso de congêneros ainda desconhecidos da brefeldina A. Para tanto, a principal estratégia deste trabalho para a busca mais célere e eficaz destes alvos, envolve a integração de análises metabolômicas modernas, combinadas à mineração genômica do microrganismo, bem como ensaios de citotoxicidade de seus metabólitos contra linhagens celulares de leucemias. A triagem de moléculas bioativas e o entendimento do mecanismo de ação destes alvos moleculares também serão investigados através de modelos de membranas mimetizadas por filmes de Langmuir. A combinação destas diferentes abordagens implementadas na prospecção do metabolismo de P.limosum poderá desvendar novos produtos naturais bioativos que possam contribuir no combate às leucemias.