Planejamento, síntese e caracterização dos mecanismos moleculares de derivados de dipeptidil nitrila inibidores de cisteíno catepsinas com atividade antineoplásica

Resumo

A cisteíno catepsinas B, L e S são macromoléculas associadas a progressão de diversos tipos de câncer. O grupo de pesquisa tem se dedicado ao estudo de inibidores de cisteíno proteases, com mais de 500 dipeptidil nitrilas e derivados planejados e sintetizados em 9 anos de atuação. Parte destes compostos apresenta alta afinidade e potência frente às cisteíno catepsinas B, L e S, comumente envolvidas em processos neoplásicos. Assim, este projeto visa a síntese orientada ao alvo de 15 derivados de dipeptidil nitrilas inéditos a partir de ensaios que envolverão cerca de 100 moléculas que se encontram disponíveis para ensaios visando a otimização das propriedades físico-químicas, farmacológicas e farmacocinéticas em diversos modelos in vitro. As 100 substâncias químicas encontram-se disponíveis no grupo de pesquisa com caracterização bioquímica e necessitarão ser realizados ensaios celulares com linhagens de câncer de mama estrógeno-dependente (MCF-7) e triplo negativo (MDA-MB-231), além de adenocarcinoma pancreático (MIA PaCa-2, AsPC-1, PANC-1). A atividade farmacológica tem sido descrita de forma escassa na literatura, sem uma compleição da sinalização celular e o mecanismo envolvido no processo. Este projeto visa conectar a atividade enzimática aos mecanismos de resposta celular a partir da análise dos sítios ativos das cisteíno catepsinas e seus inibidores inovadores usando ferramentas de bio e quimioinformática, síntese orgânica, estudo de solubilidade e permeabilidade e ensaios celulares farmacológicos. Os ensaios in vitro se dividirão em 2 frentes a serem realizados concomitantemente: (i) análise físico-química da solubilidade em água e permeabilidade em membrana celular; (ii) ensaios celulares, visando a análise de mecanismos moleculares de morte celular e a relação com a inibição enzimática, incluindo a análise de atividade farmacológica e m esferoides. Estes resultados levarão a uma exploração da complexa interface química-biologia envolvida em um projeto de descoberta de candidatos a fármaco para o câncer de mama e o de pâncreas. (AU)