Inibição da fosfodiesterase 10A e sua influência nos comportamentos repetitivos e na via córtico-estriatal em um modelo animal de transtorno do espectro autista induzido por ácido valpróico.

Resumo

Os nucleotídeos cíclicos AMPc (3',5'-monofosfato cíclico de adenosina) e GMPc (3',5'-monofosfato cíclico de guanosina) são segundos mensageiros amplamente distribuídos na maioria dos tipos de células por todo o encéfalo. Esses nucleotídeos cíclicos convertem sinais neurais em respostas funcionais, modulando de maneira eficaz a atividade neuronal. Dada a atual falta de tratamentos específicos para o transtorno do espectro do autismo (TEA), as descobertas atuais destacam o potencial dos inibidores das enzimas PDEs como ferramentas farmacológicas promissoras. A enzima PDE10A é uma molécula sinalizadora singular, por ser altamente expressa somente em uma única população neuronal e ter um papel único na sinalização molecular no estriado. Dado o papel fundamental do estriado na mediação de comportamentos repetitivos associados ao TEA, essa proposta irá explorar se a modulação farmacológica dessa estrutura utilizando um inibidor da PDE10A pode representar um caminho terapêutico promissor. Iremos utilizar o modelo animal de TEA em ratos induzido pela exposiçãoin utero ao ácido valproico (VPA). Para avaliar o efeito da inibição da PDE10A no modelo animal de TEA induzido pelo VPA, empregaremos técnicas comportamentais, eletrofisiológicas e imunohistoquímicas. Iremos correlacionar a manifestação de comportamentos repetitivos com a capacidade de resposta dos MSNs à estimulação cortical ao longo do desenvolvimento, na fase da adolescência e na fase adulta. Investigaremos o impacto da inibição da enzima PDE10A em comportamentos repetitivos e sua influência na responsividade dos MSNs à estimulação cortical. Essa abordagem realça a oportunidade para intervenções personalizadas no TEA, explorando o papel específico da enzima PDE10A no estriado. Essa proposta pretende estabelecer que a inibição da PDE10A é uma ferramenta farmacológica valiosa para modular e potencialmente corrigir circuitos disfuncionais estriatais relacionados aos comportamentos do tipo repetitivos do TEA. (AU)