A relação entre iNKT e circuitos neuroimunológicos intestinais na fisiologia do eixo intestino/fígado

• Processo: 22/00181-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2022
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Proposta de Mobilidade: SPRINT - Projetos de pesquisa - Mobilidade
• Pesquisador responsável: Alexandre de Castro Keller
• Beneficiário: Alexandre de Castro Keller
• Pesquisador Responsável no exterior: Jhimmy Talbot
• Instituição Parceira no exterior: Fred Hutchinson Cancer Research Center (Fred Hutch), Estados Unidos
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/11200-7 - O papel das células T natural killer na homeostasia do fígado, AP.R
• Assunto(s): Lúmen intestinal Fígado Células T matadoras naturais Células linfoides inatas do tipo 3 Interleucina-22 Sepse
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: fígado | Ilc3 | Liver | Nkt | Sepsis | VIPne | Imunologia

Resumo

O lúmen intestinal contem uma série de agentes microbianos, essenciais para a digestão e fornecimento de nutrientes para o organismo. As células imunológicas presentes nessa região são importantes tanto para selecionar a diversidade da microbiota quanto a manutenção da barreira intestinal. As iNKTs influenciam o perfil da microbiota e a inflamação intestinal, enquanto que as células ICL3 produtoras de IL-22 são essenciais no controle da translocação bacteriana a partir do intestino. Falhas na barreira intestinal permitem que bactérias e seus componentes cheguem, levados pela veia porta ao fígado, onde sua eliminação é essencial para evitar-se a disseminação bacteriana e, consequentemente, a sepse. O Dr. Talbot mostrou que durante a alimentação, a ativação de neurônios entéricos produtores de peptídeos intestinais vasoativos (VIPens) inibe a produção de IL-22 pelas ILC3 associadas ao intestino, gerando um ciclo circadiano de inibição dessas células. Nesse contexto, a IL-22 é responsável tanto pelo controle da translocação de bactérias intestinais quanto pela absorção de gordura. Dados preliminares do laboratório do Dr. Talbot indicam que a estimulação dos VIPens e, consequentemente, a inibição da produção de IL-22 pelas ILC3 está associada com o tipo de gordura presente na dieta. Como consequência, na queda da produção de IL-22 tem-se a redução na barreira imune intestinal e aumento na absorção de lipídios da dieta alimentar. Se o gatilho para o feedback negativo do circuito VIPens-ILC3/IL-22 já está demonstrado, os mecanismos envolvidos no feedback positivo que mantêm a barreira intestinal intacta ainda permanece desconhecido. Nesse sentido, é possível imaginar que durante o consumo de alimentos as iNKTs associadas ao intestino, devido à sua capacidade de reconhecer lipídios, atuam como sensores da absorção de gorduras, restaurando o tônus circadiano da barreira intestinal. Mais ainda, mesmo com o rígido controle circadiano da barreira intestinal acaba ocorrendo a translocação bacteriana para o fígado, onde as iNKTs residentes, essenciais para o controle fisiológico da disseminação bacteriana, são ativadas. Apesar de diferentes estudos demonstrarem a importância das iNKTs hepáticas no controle da disseminação bacteriana no fígado, o entendimento sobre sua ativação circadiana pelos ciclos de jejum-alimentação e sua implicação na fisiologia do fígado ainda é escasso. Além disso, como as ILC3 produtoras de IL-22 exercem papel protetor na lesão hepática, seria correto supor que a relação iNKT/ILC3 também é importante para a manutenção da fisiologia hepática. Portanto, essa proposta pretende associar nossa experiência para estudar a influência da relação entre as iNKT e o circuito neuroimunológico VIPen-ILC3 na fisiologia do eixo intestino/fígado. (AU)