Influência dos desreguladores endócrinos sobre as alterações cognitivas induzidas pelo polimorfismo genético da desiodase do tipo 2 (Ala92-D2)

• Processo: 24/04581-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de fevereiro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de janeiro de 2027
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Miriam Oliveira Ribeiro
• Beneficiário: Miriam Oliveira Ribeiro
• Instituição Sede: Centro de Ciências Biológicas e da Saúde (CCBS). Universidade Presbiteriana Mackenzie (UPM). Instituto Presbiteriano Mackenzie. São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Antonio Carlos Bianco ; Caroline Serrano Do Nascimento
• Assunto(s): Disruptores endócrinos Hormônios tireóideos Memória Fisiologia endócrina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: disruptores endócrinos | Hormônio Tiroideano | memória | Neuro Inflamacao | Fisiologia Endócrina

Resumo

O pró-hormônio T4 entra nas células-alvo por meio dos transportadores expressos na membrana plasmática e é convertido à sua forma ativa, T3, pela ação das desiodases. Cerca de 12 a 36% da população mundial apresenta uma mutação pontual (SNP) no gene DIO2 (rs225014) que expressa a desiodase do tipo 2 (D2), resultando no polimorfismo Ala92-D2. Estudos publicados pelo nosso grupo mostram que camundongos machos Ala92-D2 exibem prejuízos moderados na memória que são agravados com o envelhecimento, enquanto fêmeas exibem prejuízos cognitivos mais amplos e severos ainda jovens. Essas alterações cognitivas podem ser resultado da menor atividade catalítica da Ala92-D2 que leva a um hipotiroidismo localizado em núcleos cerebrais, tais como estriado, amígdala, córtex pré-frontal, hipocampo e cerebelo, apesar desses animais exibirem eutireoidismo sistêmico. As alterações nas vias de neuro inflamação e apoptose determinadas por análise do transcriptoma observadas nesses animais também podem ter um papel relevante no seu fenótipo. Resultados prévios não publicados do nosso laboratório mostrando que fêmeas Ala92-D2 exibem maior ativação de astrócitos e micróglia quando avaliada pela medida da expressão de proteínas translocadoras (TSPO) por captação do radiofármaco 11C-PK11195 medido por tomografia por emissão de pósitrons (PET) reforçam a relevância da neuro inflamação no fenótipo exibido por animais machos e fêmas portadores da Ala92-D2. Considerando que a população está exposta a um crescente número de substâncias denominadas desreguladores endócrinos (DEs), que estão associadas com desregulação do sistema endócrino e neuro inflamação, levantamos a hipótese de que indivíduos portadores da Ala92-D2 exibem maior risco de alterações comportamentais induzidas pelos DEs. Sendo assim, o objetivo deste estudo é avaliar se a exposição intrauterina a uma mistura de DEs impacta na susceptibilidade de danos cognitivos em animais com o polimorfismo Ala92-D2. A nossa abordagem metodológica envolverá a análise comportamental e de parâmetros moleculares em estruturas do Sistema Nervoso Central, como hipocampo, amígdala e córtex pré-frontal de animais machos e fêmeas expostos a uma mistura de DEs (bisfenol A, triclosan e metilparabeno) durante seu desenvolvimento embrionário. Os parâmetros comportamentais a serem estudados incluem atividade locomotora, memória declarativa e memória viso espacial. Imediatamente após os testes comportamentais, parte dos animais serão submetidos ao procedimento de infusão do 11C-PK11195 para determinação da neuro inflamação. Posteriormente, os animais serão submetidos à eutanásia para retirada da amígdala, hipocampo, córtex frontal e estriado para medida das citocinas inflamatórias, (IL-1beta, TNF-alfa, IL-6, IBA-1, L-1alfa, TNF-beta, IL-10 e IL-4) por PCR em tempo real. Os demais animais serão anestesiados e submetidos à perfusão para análise por imuno-histoquímica da expressão NF-Kb (p50 e p65) como medida da inflamação, de Iba-1e GFAP como medida de ativação da micróglia e astrogliose, respectivamente. (AU)