Síndrome do desconforto respiratório agudo na hipertensão arterial em roedores: Tratamento com doxiciclina ou nanopartículas de ouro, isoladamente ou combinados.

• Processo: 25/11449-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2026
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2029
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
• Pesquisador responsável: Stephen Fernandes de Paula Rodrigues
• Beneficiário: Stephen Fernandes de Paula Rodrigues
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Assunto(s): Hipertensão Ratos Lipopolissacarídeos Metaloproteinases da matriz
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: hipertensão arterial | inflamação pulmonar aguda | Lipopolissacarídeo | metaloproteinases de matriz | nanofarmacologia | Ratos | Farmacologia cardiovascular

Resumo

A síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) é uma doença frequentemente associada a edema pulmonar e hipoxemia graves, portanto, pode levar à morte em curto espaço de tempo. Foi observado que indivíduos hipertensos têm maior propensão de ser acometidos por SDRA e evoluir de forma grave comparado àqueles indivíduos sem hipertensão arterial. Isto ficou evidente com a recente pandemia de COVID-19 em que foi observado maior mortalidade dentre os hipertensos infectados com o SARS-Cov-2 comparado aos normotensos, em grande parte em consequência da SDRA. Além da COVID-19, outras causas comuns da SDRA incluem sepse e pneumonia. O mecanismo fisiopatológico da SDRA envolve resposta inflamatória inapropriada e excessiva, com dano à barreira alvéolo-capilar e acúmulo de fluido pulmonar com paralela transmigração leucocitária, aumentada liberação de quimiocinas, citocinas e proteinases (incluindo metaloproteinases de matriz, MMPs), liberação de agentes oxidantes e pró-coagulantes, com consequente morte de células epiteliais pulmonares e endoteliais e, portanto, maior acúmulo de líquido nos alvéolos e consequente deterioração das trocas gasosas. Sabendo que os tratamentos mais utilizados para a SDRA são suporte ventilatório, requerido em aproximadamente 80% dos casos, e uso de corticoides e que ainda importante número dos acometidos não sobrevive, ainda mais na vigência de hipertensão arterial, faz-se necessário a pesquisa de tratamentos adequados para a SDRA nesta população. A maior mortalidade em hipertensos pode estar relacionada a várias alterações sistêmicas nestes indivíduos que se interseccionam e/ou se somam àquelas presentes na SDRA, quais sejam: disfunção endotelial, aumento de EROs, aumento de MMPs, ativação leucocitária e aumento da concentração de citocinas circulantes. Isto pode explicar também a maior falha observada nos tratamentos utilizados atualmente para a SDRA nesta população. Reportamos recentemente que o tratamento com doxiciclina (Dox) ou com nanopartículas de ouro reduz inflamação pulmonar em modelo murino de SDRA. Se o mesmo ocorre em roedores hipertensos ainda é desconhecido. Dox é um antibiótico que possui atividade inibidora de MMPs em doses inferiores às antimicrobianas e nanopartículas de ouro com 20 nm de diâmetro médio e revestidas com citrato (AuNP-cit) reduzem diapedese e tem propriedade antioxidante. Assim, propomos estudar o efeito do tratamento com Dox ou AuNP-cit isoladamente e em combinação em modelo animal de SDRA na vigência de hipertensão arterial, bem como os mecanismos envolvidos na sua potencial ação terapêutica. Ratos espontaneamente hipertensos (SHR) serão utilizados, bem como o seu controle normotenso. A SDRA será induzida por injeção intratraqueal (I.T.) de lipopolissacarídeo (LPS). Os tratamentos serão realizados 2, 24 e/ou 48h após as injeções de LPS. Os seguintes parâmetros serão avaliados 22, 46h ou 72h após a primeira intervenção terapêutica: pressão arterial caudal, ventilação pulmonar, permeabilidade da barreira álveolo-capilar, número de "rollers", aderência e migração leucocitárias in vivo nos vasos sanguíneos pulmonares, contagem celular e de proteínas totais no fluido do lavado broncoalveolar, estudo histológico do pulmão, atividades das MMP-2 e -9, expressão de proteínas e fatores de transcrição inflamatórios/de junção celular/marcadores de estresse oxidativo em leucócitos e no pulmão. Com isso, esperamos juntar evidências suficientes para fundamentar o uso de Dox e/ou AuNP-cit para tratamento da SDRA na vigência de hipertensão arterial ou ainda mecanismos que possam servir como alvos para o tratamento desta condição nestes indivíduos. (AU)