Patogênese da síndrome mielodisplásica: a via de sinalização PL3KT/AKT é responsável pela progressão da doença e constitui um potencial alvo terapêutico?

• Processo: 07/54226-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2007
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2011
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Daniella Márcia Bahia Kerbauy
• Beneficiário: Daniella Márcia Bahia Kerbauy
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 09/05449-0 - Patogênese da Síndrome mielodisplásica: a via de sinalização PI3K/Akt é responsável pela progressão da doença e constitui um potencial alvo terapêutico?, BP.JP
• Assunto(s): Apoptose Síndromes mielodisplásicas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Apoptose | Camundong | Modelo In Vivo | Nf-Kb | Pl3K/Akt | Sindrome Mielodisplasica
• Publicação FAPESP: https://media.fapesp.br/bv/uploads/pdfs/Investindo...pesquisadores_582_382_382.pdf

Resumo

A progressão para leucemia mieloide aguda e as citopenias periféricas são as principais causas de morte em pacientes com síndrome mielodisplásica. A fisiopatologia da doença e os mecanismos responsáveis pela sua progressão para LMA ainda não estão bem definidos. Mecanismos anti-apoptóticos têm sido descritos como participantes no evento da progressão da doença, como o fator de transcrição NF-kB e genes alvo, anti-apoptóticos, como FLlP e IAPs. O mecanismo responsável pela ativação constitutiva de NF-kB na SMD não está definido. Estudos recentes têm sugerido que a via fosfatidilinusitol (PI)3-kinase (PI3K)/Akt está envolvida na ativação, via P-Akt, de NF-kB em células leucêmicas. NF-kB por sua vez é responsável pelo controle negativo de PTEN, fosfatase responsável peIa degradação de P-Akt. Assim, a minha hipótese é que estas duas vias de sinalização estão interligadas e um mecanismo de 'feedback' positivo é a responsável pelas suas ativações com papel fundamental na progressão da doença e são alvos potencias para abordagem terapêutica. Proponho: 1) avaliar o 'status' de P-Akt através de citometria de fluxo em subpopulação de células CD34+ de pacientes com SMD; 2) avaliar o papel funcional da via PI3K/Akt na indução de apoptose e inibição da via NF-kB; 3) avaliar 'in vivo' o papel funcional da via PI3K/Akt no enxerto de células derivadas de pacientes com SMD em camundongos imunodeficientes. (AU)