Planejamento baseado em hipóteses de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína

• Processo: 14/06941-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Pesquisador Visitante - Internacional
• Data de Início da vigência: 29 de setembro de 2014
• Data de Término da vigência: 28 de janeiro de 2015
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Carlos Alberto Montanari
• Beneficiário: Carlos Alberto Montanari
• Pesquisador visitante: Peter W. Kenny
• Instituição do Pesquisador Visitante: Pessoa Física - Inglaterra, Inglaterra
• Instituição Sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/18009-4 - Planejamento, síntese e atividade tripanossomicida de inibidores covalentes reversíveis da enzima cruzaína, AP.TEM
• Assunto(s): Química médica Síntese enzimática Inibidores enzimáticos Cruzaína Tripanossomicidas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cruzaína | ensaios bioquímicos | Planejamento baseado em hipóteses | Síntese | Warheads | Química Medicinal

Resumo

Todos os compostos sintetizados no NEQUIMED, financiados pela FAPESP através dos Processos 2011/01893-3, 2011/20572-3 e 2008/04127-7, foram ativos contra a cruzaína em concentrações de baixo-micromolar até sub-micromolar, sendo o composto mais potente o Nequimed409 (Neq409) que inibiu a enzima com um IC50 igual 1,89 ± 0,11 µM (pIC50 = 5,7). Além disso, também pela primeira vez, esses compostos apresentaram atividade tripanossomicida contra a forma infetiva tripomastigota/amastigota da cepa Tulahuen lacZ em concentrações menores que 50 µM, sendo que o composto protótipo Neq409 é um agente tripanossomicida (dependência concentração-resposta) com valor de IC50 igual a 2,7 ± 0,3 µM (pIC50 = 5,6) contra a forma amastigota da mesma cepa. O Neq409 é mais potente que o fármaco benzonidazol (BZ) que foi usado como controle (pIC50 = 4,6) e apresenta citotoxicidade em baço de camundongos > 500 µM (valor comparável ao do BZ que é > 500 µM). As dipeptidil-nitrilas estudadas apresentam características de compostos matrizes que podem ser otimizadas para candidatos a fármacos: T. cruzi pIC50 > 5 (pIC50(Neq409) = 5,6) com SI > 10 (razão SI = IC50(cito)/IC50(T. cruzi) = 185, BZ = 20,6); PFI < 8 (PFINeq409 = 3,7); # anéis Ar < 5 e MW < 500 Da. Proposta deste projeto: otimizar os compostos matrizes para inibição da cruzaína em concentrações nanomolar. Estudar a ação tripanossomicada dos novos compostos com o objetivo de estabelecer uma ligação entre a ação enzimática e a celular. (AU)