Inibidor dual de PI3K/mTORC1/2, NVP-BEZ235, como uma estratégia terapêutica em modelos in vitro e in vivo com alterações em moléculas envolvidas no processo de transição epitélio-mesenquimal de carcinoma vulvar

• Processo: 14/03159-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2014
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2016
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biologia Geral
• Acordo de Cooperação: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
• Pesquisador responsável: Rafael Malagoli Rocha
• Beneficiário: Iara Sant Ana Rodrigues
• Instituição Sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Carcinoma de células escamosas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Carcinoma vulvar | Nvp-Bez235 | transição epitélio-mesenquimal | Biologia Celular e Molecular

Resumo

O carcinoma de células escamosas da vulva é o quarto tumor mais frequente entre os cânceres ginecológicos e geralmente é diagnosticado em um estágio ainda passível de tratamentos curativos, incluindo cirurgia e/ou radioterapia com ou sem quimioterapia. Entretanto, vários pacientes apresentam doença metastática no momento do diagnóstico, entre aqueles, 30-50% irão apresentar recidiva, e não responderão de maneira eficiente ao tratamento. A transição epitélio mesenquimal tem papel relevante durante a aquisição de um fenótipo mais agressivo, como proposto por diversos autores. Tem sido sugerido que células cancerosas, derivadas de células epiteliais normais que tenham sofrido um conjunto de alterações genéticas/epigenéticas, mediante sinais químicos determinados a partir do microambiente, podem submeter-se a TEM ganhando assim mobilidade e destacando-se do tumor primário. Estas células cancerosas invasivas poderiam intravasar para a corrente sanguínea e chegar a um local secundário no organismo. A natureza reversível da TEM seria neste momento ativada: células cancerosas no local secundário poderiam submeter-se a transição mesenquimal-epitelial (MET). Recuperando suficiente adesão entre as células que levam a formação de tumores secundários. Dados recentes demonstram que o processo de TEM parece também desempenhar um papel na resistência a drogas, principalmente por alterar a expressão de transportadores de drogas, apoptose e ciclo celular. Além de ser regulado por vias responsáveis pela manutenção da célula tumoral, como a via PI3K/mTOR. NVP-BEZ235, um inibidor dual de PI3K e mTORC1/2, tem demonstrado ser uma droga promissora na resistência terapêutica. Os efeitos dessa droga têm sido atribuídos à indução de paragem do ciclo celular, a apoptose, a propriedades antiangiogênicas e a redução do processo de TEM. E é neste quadro que entra o propósito e a importância do nosso trabalho, que visa estudar o efeito do composto NVP-BEZ235 sobre os mecanismos de invasão, migração e proliferação celular em modelos in vitro com alterações em moléculas envolvidas no processo de TEM e também a sua aplicação em modelos in vivo de carcinoma de vulva, visando determinar possíveis terapias menos mutilantes e invasivas para esses tumores. (AU)