Caracterização estrutural do complexo SIRT1:PPARy no contexto da obesidade e resistência à insulina

• Processo: 22/11624-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2023
• Data de Término da vigência: 14 de agosto de 2024
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Molecular
• Pesquisador responsável: Ana Carolina Migliorini Figueira
• Beneficiário: Caique Camargo Malospirito
• Supervisor: Miklos Guttman
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Washington, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 20/08366-8 - Caracterização das bases moleculares da interação do receptor nuclear PPAR³ com a desacetilase SIRT1 sob a influência da fosforilação do receptor no contexto na regulação da homeostase metabólica, BP.DR
• Assunto(s): Bioquímica analítica Resistência à insulina Obesidade Caracterização estrutural Sirtuína 1
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry | insulin resistance | Obesity | PPARy | Protein complex | Sirt1 | Biofísica e Bioquímica de complexos proteicos

Resumo

A síndrome metabólica é caracterizada por um conjunto de fatores de risco que acontecem simultaneamente no corpo, e que levam ao desenvolvimento de casos clínicos como a obesidades e a resistência à insulina. Esse trabalho foca na investigação estrutural da desacetilase SIRT1 e do receptor nuclear PPAR³, o regulador principal da adipogênese e da homeostase da glicose. Estudos recentes demonstram que o PPAR³ controla adipogênese através da desacetilação dos resíduos Lis268 e Lis293 por SIRT1. Entretanto, pouco se sabe sobre os mecanismos de interação entre SIRT1 e PPAR³. Devido a isso, nós planejamos (1) a identificação dos resíduos/interfaces envolvidos na formação do complexo e (2) sua modulação por ligantes de SIRT1 e PPAR³. Além disso, estudos recentes do nosso grupo demonstram um crosstalk negativo entre as modificações pós traducionais do PPAR³ (MPT): As relacionado com a sensibilização à insulina acetilação/desacetilação dos resíduos Lis263 e Lis298 e a fosforilação da Ser273, associada a resistência à insulina. Assim, nós também planejamos (3) estudar a influência da fosforilação da Ser273 na formação do complexo SIRT1:PPARy. Para isso, nós iremos utilizar troca de hidrogênio deutério monitorada por espectrometria de massas como ferramenta principal de investigação para realização dos objetivos. A investigação da influência das MPT na atividade do PPAR³ e em sua interação com SIRT1 caracterizam uma nova estratégia para a descoberta de novos fármacos para o tratamento de resistência à insulina e obesidade. (AU)