Câncer de Pulmão associado à caquexia: a relação entre as vias de Parkin e mTOR no tumor e no músculo esquelético

• Processo: 23/04275-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2023
• Situação: Interrompido
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Nutrição - Bioquímica da Nutrição
• Pesquisador responsável: Fernando Moreira Simabuco
• Beneficiário: Marcos Vinicius Esteca
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/20032-9 - A via da mTOR como alvo de senoterapêuticos para restaurar a saúde musculoesquelética em sobreviventes de câncer, BE.EP.PD
• Assunto(s): Biologia molecular Neoplasias pulmonares Caquexia Mitocôndrias Músculo esquelético Serina-treonina quinases TOR
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | caquexia | mitocôndria | mtor | Músculo esquelético | Parkin | Biologia molecular

Resumo

O câncer é uma doença de alta prevalência mundial, sendo um tema primordial para o investimentoem estudos na área da saúde. Mesmo com os avanços no entendimento dos mecanismos ainda se carecede tratamentos eficientes e de formas que melhorem a sobrevida dos pacientes aos tratamentos jáexistentes. Dentre os tipos de câncer, o câncer de pulmão é um dos mais prevalentes no mundo e quemais leva a óbitos. Um fator que é comumente associado ao câncer é a caquexia, que é um quadromarcado por uma perda acentuada de músculo esquelético diminuindo a qualidade de vida e chances de sobrevivência ao tratamento com intenção curativa. A Parkin já vem sendo estudada em vários tipos de câncer como um supressor tumoral, mas há algumas evidências que apontam um efeito contraditório no câncer de pulmão. A mTOR é uma quinase central nas vias de síntese que mantém o crescimento tumoral, e, no músculo esquelético a queda de sua atividade é um dos fatores que geram a caquexia.Há evidências que demonstram que Parkin e mTOR podem formar um eixo regulador das vias decrescimento por fosforilação e ubiquitinação em quadro de estresse oxidativo ou câncer. Nessecontexto, visamos investigar a relação entre a E3 ligase Parkin e mTOR no câncer de pulmão e nomúsculo esquelético na caquexia associada ao câncer. Para investigar essa relação de forma maisaprofundada no câncer, visamos implementar um modelo de câncer de pulmão de camundongos KP(LSL-Kras12G p53flox/flox) com o nocaute para Parkin no câncer. Já no músculo esquelético, iremos superexpressar Parkin na linhagem KP através da transdução de AAV para Parkin e utilizar diversasabordagens experimentais para averiguar o efeito na manutenção da massa muscular no quadro decâncer de pulmão. Adicionalmente iremos utilizar AAVs para as S6Ks no músculo esquelético eexplorar os efeitos da superexpressão dessas proteínas para avançar o conhecimento acerca dosmecanismos que conectam metabolismo mitocondrial, autofagia e síntese proteica. Esse projeto devecontribuir para melhor entendimento do papel de Parkin no câncer e as vias moleculares associadas ao desenvolvimento da caquexia em câncer. (AU)