Desenho racional de fármacos: desenvolvimento de inibidores para a angiogênese tendo como alvo as vias de VEGF e do receptor TIE1

• Processo: 22/15432-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2023
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Ricardo Jose Giordano
• Beneficiário: Angy Liseth Davalos Macias
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 19/25828-8 - Mecanismos moleculares da angiogênese e da heterogeneidade vascular, AP.TEM
• Assunto(s): Biologia estrutural Angiogênese Desenvolvimento de fármacos Elementos estruturais de proteínas Fatores de crescimento do endotélio vascular Ressonância magnética nuclear
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: angiogenese | desenvolvimento de fármacos | estrutura de proteínas | Rmn | Tie1 | Vegf | Bioquímica/Biologia Estrutural

Resumo

As "doenças dependentes de angiogênese", como o câncer e retinopatias, afetam um grande número de indivíduos. Além do sofrimento destes indivíduos, estas doenças causam grandes impactos sócios-econômicos. Neste contexto, a indústria farmacêutica tem se empenhado em desenvolver fármacos com atividade anti-angiogênica, em especial com atividade anti-VEGF. Embora grandes avanços tenham sido feitos, os medicamentos anti-VEGF disponíveis ainda não apresentam a eficácia clínica tão esperada, incluindo, pacientes que não respondem ao medicamento ou desenvolvem resistência. Por isso, é preciso procurar novas alternativas farmacológicas para a angiogênese. Este projeto tem como objetivo selecionar compostos orgânicos não peptídicos inibidores da angiogênese usando a busca virtual aplicada a bibliotecas virtuais de compostos. Para isso, iremos considerar as vias do VEGF e TIE, utilizando peptídeos bioativos identificados pelo nosso grupo (MAGALHAES, 2017; MICHALOSKI et al., 2016). No caso das vias de VEGFR1, uma molécula, o composto V2, já foi identificada com um lead promissor para o tratamento da retinopatia. O objetivo deste projeto de pós-doutorado é continuar o desenvolvimento deste lead, identificando análogos mais ativos e com maior afinidade pelo alvo (VEGFR-1) e, ao mesmo tempo, explorar o potencial de outro alvo identificado: o receptor TIE1 (MAGALHAES, 2017). Utilizando um peptídeo ligante de TIE1 identificados pelo nosso grupo, e com atividade anti-angiogênica, neste projeto, iremos identificar o sítio de ligação deste peptídeo no TIE1 para, então, realizar buscas virtuais para identificar novos leads (como o V2) para o desenvolvimento de uma nova geração de inibidores de fármacos: os eTKI (extracelular targeting tyrosine kinase inhibitors) (MICHALOSKI et al., 2016). (AU)