Papel do receptor para Produtos Finais de Glicação Avançada(AGEr) na disfunção da bexiga diabética:Um novo alvo terapêutico?

• Processo: 23/09353-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de dezembro de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia
• Pesquisador responsável: Edson Antunes
• Beneficiário: Ákila Lara de Oliveira
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Bexiga urinária Produtos finais de glicação avançada
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Avaliação funcional detrusora | Avaliação pré-clínica do comportamento miccional | Bexiga | Colágeno glicado | Disfunção da bexiga diabética | Produtos Finais de Glicação Avançada | Farmacologia do trato urinário inferior associado a endocrinopatias

Resumo

O Diabetes Mellitus (DM) é um distúrbio metabólico associado a níveis elevados de glicose sanguínea. DM leva a diversas complicações no organismo, incluindo disfunção miccional, referida como disfunção da bexiga diabética (DBD) ou cistopatia diabética, condição presente em mais de 50% dos pacientes diagnosticados com DM tipo 1 (DM1) ou DM tipo 2 (DM2), particularmente naqueles em estados crônicos e não controlados terapeuticamente. Essas alterações miccionais consistem em diferentes manifestações clínicas, que vão da hiperatividade à hipoatividade do músculo liso detrusor. A fisiopatologia da DBD é multifatorial e complexa, e pode envolver alterações no detrusor e urotélio, bem como em vasos sanguíneos e nervos autonômicos. Durante estados de hiperglicemia, ocorre elevação dos níveis de compostos dicarbonílicos, como o metilglioxal (MGO), e aumento na geração de produtos finais de glicação avançada (AGEs), os quais são formados pela ligação não enzimática (glicação) do composto dicarbonílico a certas proteínas, levando à perda de função das mesmas. Os AGEs interagem com seu receptor (AGEr; receptor para AGEs) e desencadeiam uma cascata de eventos intracelulares, incluindo aumento do estresse oxidativo, que vem sendo implicado na gênese da DBD. Sabe-se, ainda, que a glicação pelo MGO em proteínas da matriz extracelular, como o colágeno, causa rigidez de vasos sanguíneos e remodelamento tecidual, sendo que mecanismos semelhantes podem estar implicados nas alterações da contratilidade detrusora do diabetes. Nosso grupo mostrou recentemente que a administração prolongada de MGO a camundongos saudáveis causa alterações da função miccional como aumento da capacidade da bexiga e do volume residual (testes in vivo), assim como hipercontratilidade detrusora in vitro, os quais são acompanhados por aumento da geração de EROs e conteúdo de colágeno no tecido vesical. Entretanto, a literatura sobre o papel da ativação do eixo MGO-AGEs-AGEr na desordem miccional do diabetes é praticamente nula. Dados preliminares apresentados neste projeto (não publicados), conduzidos em camundongos obesos e diabéticos deficientes de leptina (ob/ob), mostraram que os níveis e/ou expressão de MGO, AGEs, AGEr e colágeno na bexiga se encontram significativamente elevados em relação ao grupo wild-type. No que se refere à disfunção miccional, notamos no camundongo ob/ob aumento de capacidade (volume por micção) e alterações contrateis do detrusor, dependente de tempo de diabetes, caracterizados como hipercontratilidade inicial (8 e 12 semanas de idade) e hipocontratilidade mais tardia (15 semanas). Dessa forma, a partir destes dados, propusemos novas perguntas sobre o papel do AGEr na fisiologia da bexiga e sua relação com a DBD. A hipótese deste estudo é que AGEr se torna um alvo promissor da cascata de eventos que levam à DBD, como hiperglicemia, formação de compostos dicarbonílicos e AGEs. Portanto, o objetivo geral deste estudo é analisar a importância do eixo AGEs-AGEr para a DBD em modelos de DM1 (camundongo NOD) e DM2 (camundongos ob/ob e db/db). Realizaremos técnicas de avaliação do perfil miccional in vivo e da contratilidade da bexiga in vitro, as quais serão acompanhadas de marcadores bioquímicos e moleculares do eixo MGO-AGEs-AGEr na bexiga. Objetiva-se também verificar se intervenções farmacológicas voltadas à inibição do AGEr como cloreto de alagebrium (ALT-711; "quebrador" de AGEs), azeliragon (inibidor de AGEr biodisponível por via oral) e peptídeo antagonista de AGEr (RAP) melhoram a função da bexiga diabética.