Medicina de precisão baseada no reposicionamento de drogas capazes de reverter o perfil de expressão gênica de células individuais malignas de adenocarcinoma pancreático

• Processo: 24/06595-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Luiz Antonio Lupi Júnior
• Beneficiário: Felipe Rosa
• Instituição Sede: Pró-Reitoria de Pesquisa e Pós-Graduação. Universidade do Oeste Paulista (UNOESTE). Presidente Prudente , SP, Brasil
• Assunto(s): Biologia computacional Medicina de precisão
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bioinformática | Medicina de Precisão | Pdac | reposicionamento de drogas | scRNA-Seq | Bioinformática

Resumo

O câncer de pâncreas é caracterizado como uma doença fatal e uma das neoplasias malignas mais agressivas e letais, com 495.773 novos casos previstos e 466.003 mortes pela doença no mundo, totalizando uma relação de mortes por novos casos de 94%. O adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC, do inglês pancreatic ductal adenocarcinoma) representa mais de 90% dos casos relatados, com uma taxa de sobrevivência em cinco anos variando de 2% a 9% entre diferentes regiões e países. A carcinogênese do PDAC é caracterizada pelo acúmulo de alterações genéticas, que resultam na ativação de oncogenes ou perda de função em genes supressores tumorais, incluindo KRAS, CDKN2A, TP53 e SMAD4 que são responsáveis pela sua iniciação e manutenção. Os mecanismos moleculares em PDACs são altamente complexos nos níveis celular, genômico, epigenômico e metabólico, o que torna seu diagnóstico e tratamento extremamente desafiadores. A falta de progresso significativo no tratamento clínico é atribuída à incapacidade atual de desenvolver terapias eficazes, sendo que os tratamentos padrão ainda consistem em ressecção cirúrgica e terapias citotóxicas. Nesse contexto, a análise de dados de sequenciamento de RNA de células únicas (scRNA-seq) e o reposicionamento de medicamentos podem ser ferramentas promissoras, pois permitem a compreensão da complexidade molecular do câncer de pâncreas para buscar por terapias mais eficazes. A análise de scRNA-seq permite uma visão detalhada da heterogeneidade celular intra e intertumoral, além de suas interações estromais e imunológicas, que contribuem para a malignidade tumoral e resposta ao tratamento. Por outro lado, a estratégia de reposicionamento de medicamentos permite explorar novas indicações terapêuticas para medicamentos já existentes. Quando explorada em dados de scRNA-seq, essa estratégia possibilita predição de drogas que atuam especificamente nas células neoplásicas, e ainda promover o desenvolvimento da medicina de precisão, uma vez que permite a identificação do perfil tumoral paciente-específico. Esse trabalho tem o objetivo de identificar potenciais alvos terapêuticos para o reposicionamento de medicamentos no PDAC, baseado na reversão da expressão gênica de células individuais malignas. Para isso, dados de scRNA-seq disponíveis publicamente em bancos de dados, proveniente de amostras de tecido humano de tumores de PDAC não tratados, serão reanalisados utilizando os pacotes Seurat e CopyCat (R v.4.2.1). Os tipos celulares serão classificados através de seus genes marcadores, para posteriormente obtenção da assinatura de expressão gênica e a lista de genes diferencialmente expressos (DEGs) nas células neoplásicas comparadas às células ductais pancreáticas normais. Com esses dados, será utilizada a plataforma OCTAD (Open Cancer Therapeutic Discovery) para identificar drogas aprovadas com alto potencial de reverter a assinatura de expressão gênica do PDAC. Os achados serão validados in silico utilizando a versão mais recente do DepMap (Cancer Dependency Map). A análise de sc-RNAseq do PDAC aplicada ao reposicionamento de medicamentos tem o potencial de identificar estratégias terapêuticas mais eficazes a curto prazo, inclusive o desenvolvimento de protocolos personalizados, contribuindo para a redução das altas taxas de mortalidade associadas à doença.