Desvendando as bases genéticas da obesidade: insights do estudo Corações de Baependi

• Processo: 24/13026-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Fixação de Jovens Doutores
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Acordo de Cooperação: CNPq
• Pesquisador responsável: José Eduardo Krieger
• Beneficiário: Caroline Pancera Laurindo
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 24/01967-7 - Desvendando as bases genéticas da obesidade: insights do estudo Corações de Baependi, AP.R
• Assunto(s): Cardiologia Obesidade Estudo de associação genômica ampla Polimorfismo de um único nucleotídeo
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Gwas | Jaspar | obesidade | SNPs | Cardiologia

Resumo

A obesidade é uma doença multifatorial e de alto impacto global, como sua principal característica é o aumento de gordura corporal, dados antropométricos são geralmente utilizados na prática clínica, pela fácil obtenção, como o IMC (índice de massa corpórea) e a RCQ (Relação Cintura-quadril), que são dispostos para diagnosticar e classificar indivíduos com sobrepeso/obesidade. Embora as principais causas geralmente associadas à essa doença estarem relacionadas aos hábitos de vida diário, como tipo de dieta e frequência de prática de exercício físico (relação ingestão/gasto calórico), trabalhos recentes demonstram a correlação de doenças como a obesidade a predisposições genéticas hereditárias e/ou à processos intracelulares desencadeados pela interação de variantes genéticas com fatores transcricionais. Atualmente a genética desempenha um papel crucial na exploração do desenvolvimento dessa doença, muitos estudos têm se concentrado na identificação de variantes genéticas associadas ao fenótipo da obesidade. O estudo de associação ampla do genoma (GWAS) vem sendo utilizado para a encontrar correlações entre variações genéticas específicas, conhecidas como polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs), e características físicas, como o IMC e RCQ. Estudo pioneiro de GWAS para obesidade identificou variantes associadas ao gene FTO, correlacionando-as com o IMC. Desde então, mais de 1.100 loci já foram identificados com relação à obesidade. Destacam-se as descobertas em relação à Leptina (LEP) e a Melanocortina (MC4R), geralmente atribuídas a obesidade monogênica, mas também envolvidas na poligênica, que estão diretamente ligadas ao comportamento alimentar e sensação de saciedade. Embora o GWAS seja eficaz para encontrar essas associações, ele não explica os mecanismos subjacentes. Para superar esta limitação, utilizamos as amostras da coorte familiar do Baependi Heart Study (1.097 indivíduos de Baependi - MG, Brasil) para identificar SNPs associados a IMC e RCQ localizados em regiões de interação de cromatina sugerindo o seu efeito direto no controle da expressão gênica. Identificamos quatro variantes genéticas candidatas relacionadas ao IMC (rs141766039 e rs149309426) e RCQ (rs16851962 e rs78545836) em regiões de enhancer ativo em adipócitos humanos. Agora confirmaremos a presença dessas variantes em todas as amostras e realizaremos uma série de análises computacionais e funcionais para estabelecer o potencial de influenciar a expressão genica em células alvo e quais são os genes alvo potencialmente influenciados por estes SNPs. Isso incluirá testes em adipócitos e pré-adipócitos humanos para avaliar o impacto dessas variantes no funcionamento de genes repórter. Além disso, utilizaremos técnicas de bioinformática como JASPAR para prever sítios de ligação de fatores de transcrição e a técnica de mobilidade eletroforética para testar a interação entre fatores de transcrição e variantes. Também empregaremos a técnica de bioinformática HI-c para identificar genes influenciados por essas interações, seguida de experimentos com siRNA para explorar a influência dos genes no fenótipo de interesse. Esperamos encontrar genes ligados ao metabolismo e mecanismos de adiposidade, ou ao estresse celular associado à obesidade. Isso poderá abrir caminho para novas abordagens no tratamento e prevenção dessa doença complexa. (AU)