Papel dos neurônios magnocelulares do hipotálamo na mediação das propriedades psicodélicas e antidepressivas da cetamina

• Processo: 24/15733-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Fixação de Jovens Doutores
• Data de Início da vigência: 01 de novembro de 2024
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Andre de Souza Mecawi
• Beneficiário: João Victor Silva Nani
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 24/01620-7 - Papel dos neurônios magnocelulares do hipotálamo na mediação das propriedades psicodélicas e antidepressivas da cetamina, AP.R
• Assunto(s): Anestesiologia Ketamina Depressão Hipotálamo Vasopressinas Neuroendocrinologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: anestesiologia | Cetamina | depressão | Hipotálamo | Psicodélicos | vasopressina | Neuroendocrinologia

Resumo

A busca por anestésicos eficazes e de ação curta e reversível levou à criação da cetamina, amplamente utilizada na medicina veterinária, mas com aplicação clínica limitada em humanos devido aos efeitos alucinógenos e dissociativos, o que a popularizou como droga recreativa. Recentemente, destacou-se seu uso no tratamento da depressão resistente ao tratamento, evidenciando efeitos antidepressivos em estudos clínicos e resultando na aprovação do spray intranasal de S-cetamina pela FDA em 2019 para adultos com depressão refratária. No entanto, persiste a falta de consenso sobre os mecanismos moleculares e celulares subjacentes às ações anestésica, psicodélica e antidepressiva da cetamina, bem como sobre as regiões específicas do sistema nervoso central e tipos de neurônios envolvidos em seus efeitos no estado de consciência e humor. Recentemente, um estudo demonstrou que vários anestésicos gerais, incluindo a cetamina, suprimem a atividade neuronal do sistema nervoso central, com exceção de um grupo de neurônios no hipotálamo que é consistentemente ativado por esses anestésicos. Esses neurônios, conhecidos como neurônios magnocelulares do hipotálamo (MCNs), localizam-se no núcleo supraóptico (SON) e são responsáveis pela síntese de vasopressina (AVP) e prodinorfina (PDYN), majoritariamente. A ativação desses neurônios usando DREADDs excitatórios intensificou os efeitos dos anestésicos gerais, enquanto a inativação via DREADDs inibitórios reduziu a duração da anestesia. Além disso, estudos indicam que os anestésicos gerais não só ativam os MCNs do SON, mas também os neurônios dos núcleos paraventriculares do hipotálamo (PVN), onde os neurônios MCNs que produzem AVP, e ocitocina (OXT) estão localizados. Esses resultados sugerem que esses neurônios, produtores de AVP e OXT, desempenham um papel essencial na regulação da anestesia e do sono. Interessantemente, não apenas os neurônios parvocelulares do PVN se projetam para diversas regiões do SNC, mas também os MCNs do PVN e do SON enviam projeções axonais para núcleos cerebrais que regulam a percepção da dor, estados afetivos/emocionais, comportamento social e medo. Essas evidências parecem estar de acordo com o envolvimento da AVP e OXT na regulação de respostas emocionais e comportamentais, além de processar informações sociais. Disfunções nesses processos são associados ao desenvolvimento de diversos transtornos mentais, e com potencial envolvimento nas propriedades psicodélicas e antidepressivas da cetamina que ainda não foram completamente compreendidas. Até o momento, não foram explorados os efeitos da administração de doses psicodélicas ou antidepressivas de cetamina na atividade desses neurônios, nem o papel de seus neuropeptídeos e receptores como mediadores dos efeitos psicodélicos ou antidepressivos. Além disso, os efeitos potenciais em parâmetros metabólicos associados aos efeitos comportamentais das doses médias e baixas de cetamina ainda não foram investigados, oferecendo possíveis evidências relevantes das repercussões neuroendócrinas sistêmicas induzidas pelo fármaco. Outro ponto crucial é a influência do sexo nas respostas comportamentais à cetamina em doses subanestésicas, juntamente com sua associação aos padrões de atividade dos MCNs. O dimorfismo sexual evidente nos padrões eletrofisiológicos, na expressão gênica e na composição e distribuição dos MCNs é particularmente relevante quando consideramos dados epidemiológicos que apontam diferenças significativas entre os sexos na incidência de transtornos de uso de drogas e depressão. Portanto, propomos investigar como a cetamina em doses subanestésicas afeta a atividade dos MCNs e estudar o papel destes neurônios na indução de seus efeitos psicodélico e antidepressivo, contribuindo assim para o avanço no entendimento da ação da cetamina e papel dos MCNs nos transtornos neuropsiquiátricos e abuso de drogas.