Avaliação dos efeitos do peptídeo inibidor da calcineurina de Paracoccidiodes brasiliensis em um modelo de interação plaqueta-monócito

• Processo: 24/18412-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Estímulo a Vocações Científicas
• Data de Início da vigência: 06 de março de 2025
• Data de Término da vigência: 10 de abril de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Eugenio Damaceno Hottz
• Beneficiário: Arthur Fernandes Grasso
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biológicas (ICB). Universidade Federal de Juiz de Fora (UFJF). Ministério da Educação (Brasil). Juiz de Fora , SP, Brasil
• Assunto(s): Inflamação Calcineurina Monócitos Plaqueta Imunotrombose Paracoccidioidomicose
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: calcineurina | monócito | plaqueta | tromboinflamação | Inflamação

Resumo

A paracoccidioidomicose (PCM) é uma micose endêmica da América Latina, sendo a principal micose sistêmica no Brasil. É causada por fungos termodimórficos do gênero Paracoccidioides, que estão presentes na forma de micélio no solo e em culturas a temperaturas ambientes, em torno de 25 ºC. Entretanto, ao infectar o hospedeiro humano, esses fungos assumem a forma de levedura patogênica, devido à temperatura corporal de aproximadamente 37 ºC, que proporciona seu termo dimorfismo. Estudos anteriormente realizados pelo grupo demonstraram que a fosfatase calcineurina dependente de Ca 2+ /calmodulina é necessária para o termo dimorfismo de micélio para levedura e para o crescimento e homeostase de Ca 2+ em P. brasiliensis. Esta proteína fosfatase de serina/treonina é um heterodímero composto por uma subunidade catalítica (CN-A) dependente de cálcio e calmodulina e uma subunidade regulatória (CN-B). Além disso, a porção terminal carboxílico da subunidade CN-A contêm um domínio autoinibitório, denominado de AID (Auto Inhibitory Domain), que bloqueia diretamente o sítio catalítico em condições basais. Desta forma, para a ativação completa da calcineurina, necessita-se que haja um aumento na concentração de Ca 2+, vencendo seu limiar de funcionalização, por meio da ligação de Ca2+ ao CN-B e a ligação de Ca2+, à calmodulina, também necessária para a ativação da subunidade catalítica CN-A, resultando em uma resposta funcional. Este projeto tem como objetivo definir o AID no trecho do c-terminal da calcineurina A para modelar sua possível ligação ao domínio catalítico da calcineurina A de Paracoccidioides, como também na mesma região das isoformas da calcineurina A de humanos. A hipótese é que este peptídeo possa atuar como uma ferramenta farmacológica para inibir a calcineurina fúngica, caso tenha baixa afinidade pelas enzimas humanas, tornando-se um agente quimioterápico contra infecções causadas por fungos do gênero Paracoccidioides ou de outros fungos; ou como agente imunossupressor caso tenha alta afinidade pelas enzimas humanas. (AU)