Desenvolvimento de candidatos terapêuticos para câncer de mama triplo negativo baseados na ligação em dna minor groove e inibição de histona desacetilase

• Processo: 24/14854-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Flavio da Silva Emery
• Beneficiário: Lucas Melero Gavilha
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias de mama triplo negativas Hibridação molecular Química médica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cancêr de mama triplo negativo | carbamato | DNA minor groove | Hibridação molecular | Histonas Desacetilases | Inibição dual | Química Medicinal

Resumo

O câncer de mama triplo negativo (CMTN) é o subtipo de pior prognóstico e maior letalidade dentre os demais tipos de cânceres de mama, não sendo responsivo aos hormônios progesterona e estrogênio, e não apresentando o receptor-2 do fator de crescimento epidermal humano (HER2). Esse subtipo representa de 15 a 20% de todos os diagnósticos de câncer de mama, apresentando uma taxa de mortalidade de 40% nos cinco anos subsequentes ao diagnóstico. Contribui para aproximadamente 25% do número total de óbitos relacionados a essa doença e não possui uma terapia específica direcionada. O presente projeto busca o desenvolvimento de moléculas com capacidade de inibição dual, a partir de uma estratégia multitarget com ação simultânea na região minor groove do DNA e no sítio catalítico de enzimas histonas desacetilases (HDAC) visando aumento da qualidade e expectativa de vida de pacientes de CMTN. O trabalho proposto será executado a partir da síntese de carbamatos, os quais apresentarão fragmentos correspondentes a perfis moleculares de inibidores HDAC, como é representado pelo Entinostat, composto o qual se encontra em fase de ensaios clínicos, e de ligantes minor groove concomitantemente. Alguns dos carbamatos propostos neste trabalho, já foram sintetizados com perfil estrutural correspondente a de ligantes minor groove e testados em ensaios celulares se mostrando mais potentes que a cisplatina contra células de CMTN, mesmo sem a inserção de grupos que podem interferir na potência desses compostos pelo aumento do grau de complementaridade nos sítios catalíticos de HDACs. A partir da síntese dessas novas entidades químicas, será obtida uma biblioteca inédita de moléculas, que poderão ser de grande valia para o posterior desenvolvimento de compostos anticâncer.