Novos compostos com atividade anticâncer a partir de microrganismos do MicroBioBank: triagem em painel de células, mecanismo de ação e produção biossintética

• Processo: 24/22909-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2028
• Área de conhecimento: Interdisciplinar
• Pesquisador responsável: Daniela Barretto Barbosa Trivella
• Beneficiário: Paola Ferrari
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/12590-3 - Biobancos microbianos: promovendo inovações para pesquisa científica e desenvolvimento tecnológico (MicroBioBank), AP.TEM
• Assunto(s): Descoberta de drogas Produtos naturais Biologia sintética Biotecnologia de plantas Antineoplásicos Micro-organismos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Biossíntese de Produtos naturais (biologia sintética) | Biotecnologia de Produtos Naturais | descoberta de fármacos | Mecanismos de ação anti-câncer | Produtos naturais de microrganismos (fungos e bactérias) | Química Produtos Naturais | Descoberta De Fármacos A Partir De Produtos Naturais

Resumo

Câncer é um grupo de doenças que constitui necessidades médicas não atendidas, ou cujos tratamentos são subótimos. A Organização Mundial de Saúde (OMS) mostra que cerca de 20 milhões de pessoas foram diagnosticadas com câncer em 2020 e 10 milhões vieram a óbito em 2021. Produtos naturais representam mais de 65% da fonte de moléculas já desenvolvidas com ação anticâncer, atuando nos mais diversos tipos de câncer. Neste contexto, pesquisadores do MicroBioBank pretendem explorar a riqueza de moléculas dos biobancos associados ao projeto Temático visando avançar na descoberta de novos produtos naturais bioativos com ação anticâncer. O projeto de Doutorado Direto aqui apresentado visa triar a biblioteca MicroBioBank empregando um ensaio fenotípico visando encontrar e aprofundar o conhecimento sobre novos produtos naturais com ação citotóxica seletiva para células de câncer. As atividades propostas também visam apoiar as atividades de isolamento bioguiado a serem realizadas no contexto do Temático, avaliar o mecanismo de ação do produto natural bioativo em células e sua produção por rota biotecnológica. Inicialmente, células HaCat (não cancerígena, usada como referência de células normais) e células HCT-116 (câncer de cólon, usada como referência de células cancerígenas) serão empregadas para triar a biblioteca MicroBioBank. Os valores de citotoxicdade (quantificados através do parâmetro IC50) e o índice de seletividade, serão utilizados para comparação da citotoxicidade das amostras naturais e sua ação nas células HCT-116 (alvo) versus HaCat (controle). Os hits selecionados serão avaliados em painel de célula de câncer ampliada, incluindo câncer de mama e leucemias. Os hits serão desreplicados pela equipe do Temático (vide análise por espectrometria de massas e apontamento de produtos naturais bioativos - bolsa Doutorado química também solicitada no projeto), cuja atividade resultará na seleção de até 8 fungos priorizados para isolamento bioguiado do produto natural com ação anticâncer. A avaliação biológica destas amostras purificadas também é escopo do presente plano detrabalho. Os produtos naturais isolados pela equipe do Temático serão avaliados quanto aos mecanismos de ação em ensaios celulares multiparamétricos, que avaliam toxicidade, atividade mitocondrial, estresse oxidativo, dano à membrana, apoptose e estresse de retículo, estes últimos 2 mecanismos os mais desejados para ação anticâncer seletiva. Em paralelo às atividades de isolamento bioguiado e investigação do mecanismos de ação, os genomas dos fungos priorizados serão sequenciados e minerados pelo doutorando, onde espera-se apontar clusters gênicos biossintéticos para a produção de novos produtos naturais bioativos com ação anticâncer. Da mineração genômica será possível também apontar o mecanismo de ação dos produtos naturais bioativos (ex.: presença de genes de resistência no cluster2 biossintético selecionado), dando ainda mais suporte à avaliação do mecanismo de ação destes novos produtos naturais com ação anticâncer. Um cluster gênico biossintético será clonado em Sistema heterólogo para a produção do produto natural bioativo, confirmação de sua estrutura química e avaliação de viabilidade de produção por rota biossintética. (AU)