Efeito citotóxico em células B neoplásicas através de macrófagos expressando CD19-CAR com domínios coestimulatórios de Dectina-1 ou FcR.

• Processo: 24/20125-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Thiago Aparecido da Silva
• Beneficiário: Victor Gabriel Santos Silva
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Assunto(s): Macrófagos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Macrófagos | moléculas coestimulatórias | Neoplasia de célula B | Receptor antigênico quimérico (CAR) | Terapia celular, neoplasias hematológicas

Resumo

As neoplasias de células B representam uma significativa parcela de neoplasias hematológicas e associada com desafios terapêuticos inerentes à toxicidade de tratamentos convencionais e quadros de recidiva. A terapia com células CAR-T é caracterizada pela utilização de receptores antigênicos quiméricos (CAR) com a capacidade de redirecionar a atividade citotóxica de linfócitos T modificados de forma alvo-específica, como demonstrado pelo avanço obtido com CD19-CAR no tratamento de neoplasias de células B. A terapia celular com a tecnologia com CAR tem mostrado promissora na utilização de diferentes células da imunidade para o controle de neoplasias de células B, na tentativa de subverter a síndrome de liberação de citocinas e neurotoxicidade causada pela terapia com células CD19-CAR T. Nesse sentido, estudos prévios demonstram que a expressão de CD19-CAR em macrófagos e/ou monócitos favorece o controle da progressão tumoral com reduzidos efeitos colaterais. Nesse contexto, a presente proposta propõe a modificação de macrófagos com CD19-CAR contendo distintos domínios de transdução de sinal intracelular com o envolvimento de Dectina-1, Fc¿R¿1, ou Fc¿R1 como moléculas coestimulatórias. A incorporação do domínio de sinalização de Dectina-1, Fc¿R¿1, ou Fc¿R1, na criação das variantes de CD19-CAR, é justificada pela atividade dessas moléculas na atividade efetora contra células B neoplásicas. As variantes de CD19-CAR serão construídas para a modificação da linhagem celular monocítica THP-1 com o objetivo de avaliar a atividade citotóxica in vitro frente as células B neoplásicas, através de ensaios de citotoxicidade utilizando como células alvo as linhagens Raji, Daudi, e Nalm-6. A capacidade citotóxica mediada pelas variantes de CD19-CAR também será investigada através de macrófagos modificados e co-cultivados com células B neoplásicas. Portanto, a proposta visa determinar o impacto do domínio de sinalização de Dectina-1, Fc¿R¿1, ou Fc¿R1 no CD19-CAR com implicação direta na atividade efetora de monócitos/macrófagos redirecionados para atuar contra células B neoplásicas.